减少帕博西尼(palbociclib)剂量后的血液学不良事件

　　帕博西尼（palbociclib）可改善激素受体阳性/人表皮生长因子受体 2 阴性晚期乳腺癌 (HR+/HER2− ABC) 女性的预后。建议减少剂量用于血液学毒性的管理。先前来自 PALOMA 临床试验的汇总分析表明，36.9% 的患者需要减少剂量，主要是在治疗的前 6 个月期间，并且在随后的 28 天治疗周期中频率降低（C）。先前的数据表明，减少帕博西尼剂量不会影响疗效。这项汇总的事后分析评估了 PALOMA-1、PALOMA-2 和 PALOMA-3 中帕博西尼剂量减少前后血液学不良事件 (AE) 的频率。

　　方法

　　该分析评估了需要减少帕博西尼剂量的患者在剂量减少前 30 天和从 C1 到 C6 的每次后续治疗期间血液学 AE 的频率。数据来自 3 项随机研究。PALOMA-1 是一项 2 期开放标签研究，对象为未经治疗的 ABC 绝经后患者，接受 palbociclib 加来曲唑或单用来曲唑。PALOMA-2 是一项 3 期双盲研究，对象为接受帕博西尼加来曲唑或安慰剂加来曲唑的 ABC 未经治疗的绝经后患者。PALOMA-3 是一项针对绝经前/围绝经期或绝经后患者的 3 期双盲研究，这些患者的疾病在先前的内分泌治疗中进展，接受 palbociclib 加氟维司群或安慰剂加氟维司群。

　　结果

　　共有 311 名 (35.5%) 的 HR+/HER2- ABC 患者需要将帕博西尼的剂量从 125 mg 减少到 100 mg（93.6% 由于 AE）。患者平均年龄为 59.9 岁，46.9% 的患者患有内脏疾病。减少剂量的中位时间为 70 天。大多数剂量减少发生在开始 palbociclib 治疗的 3 个月内。减少剂量后，所有级别和 3/4 级血液学 AE 的发生率较低。

　　结论

　　观察到减少帕博西尼（palbociclib）剂量后血液 AE 的频率和严重程度降低，包括发热性中性粒细胞减少症，支持在 AE 管理中推荐使用剂量减少。

　　一般来说，除了芳香酶抑制剂或氟维司群外，剂量调整成功地减少了接受帕博西尼的患者的血液学 AE。首次减少帕博西尼剂量的主要原因是发生 AE。根据方案指定的指南对血液学 AE 进行剂量减少);这些数据不支持对比 PALOMA 临床试验规定的级别更低的血液学 AE 使用剂量减少。首次剂量减少的中位时间为 70 天。无论种族、BMI 或年龄如何，在减少帕博西尼剂量后观察到血液 AE 的频率和严重程度降低，包括中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少。由于中性粒细胞减少症而永久停药的比率很低。减少剂量后贫血的频率是稳定的，观察到 3 级贫血的频率逐渐降低。相对较少的患者在剂量减少前经历发热性中性粒细胞减少，并且该数字在剂量减少后进一步下降。在第二次减少帕博西尼剂量（100 至 75 mg）后，也观察到 AE 频率和严重程度的降低。此外，没有报告继发性血液系统恶性肿瘤。这些发现支持了先前的报告，证明血液学 AE 可以通过帕博西尼剂量调整（没有明显的疗效损失）和适当的支持性护理成功控制，并且不需要生长因子支持。值得注意的是，帕博西尼的起始剂量应为 125 mg/天；我们的研究结果不应被解释为支持较低的初始剂量。

　　CDK4/6 抑制剂通过干扰 CDK-细胞周期蛋白复合物的形成来阻碍细胞周期进程，从而阻断 G1/S 转换。因此，由 CDK4/6 抑制剂引起的中性粒细胞减少是可逆的，当这些抑制剂被抑制时，细胞周期进程可以重新开始。这与化疗药物诱导的中性粒细胞减少相反，后者诱导 DNA 损伤并促进骨髓细胞凋亡。因此，在该汇总的事后分析中观察到的中性粒细胞计数反弹以及在剂量调整后观察到的中性粒细胞减少症的发生率和严重程度降低，反映了帕博西尼的作用机制，并可能部分解释了这些患者中性粒细胞减少症的低发生率。

　　在之前的汇总分析中，没有证据表明帕博西尼（palbociclib）加 ET 的累积或延迟毒性。在 3 年期间，与帕博西尼治疗相关的永久停药率为 8.3%，这表明与帕博西尼治疗相关的毒性可以得到很好的控制。在目前的分析中，需要将剂量从 125 mg 减至 100 mg 的 palbociclib 治疗患者因 AE 永久停药的比率为 10.9%，与先前报道的相似。两项汇总分析均表明，剂量调整降低了血液 AE 的发生率和严重程度，进一步支持了帕博西尼治疗的可控安全性。

　　先前对 PALOMA-2 的分析支持帕博西尼（palbociclib）剂量减少对血液学 AE 频率和严重程度的影响，无论种族如何，其中亚洲患者与非亚洲患者相比，血液学 AE 发生率更高，但剂量有效管理调整。较高的中性粒细胞减少率可能是由于基线 ANC 较低。对 PALOMA-2 的分析表明，基线 ANC 较低的患者在接受帕博西尼加来曲唑治疗时更有可能出现 3/4 级中性粒细胞减少症 。此外，与非亚洲患者相比，PALOMA-2 和 PALOMA-3 的亚洲患者基线 ANC 分别降低了 18% 和 20%。亚洲患者血液系统不良事件（包括中性粒细胞减少症）的较高发生率和严重程度可能与基线 BMI 较低（≤ 25 kg/m2）患者较高的不良事件发生率相关。在 PALOMA-2 中，亚洲患者的平均体重低于非亚洲患者。此外，在 PALOMA-2 和 PALOMA-3 中，日本患者的中位体重和 BMI 低于总体人群。

　　总之，在 HR+/HER2-ABC 患者中，与帕博西尼（palbociclib）治疗相关的血液学 AE 的发生率和严重程度可以通过减少剂量来控制，无论种族、BMI 或年龄如何。值得注意的是，这些剂量减少似乎不会影响 palbociclib 的疗效。AE 的早期识别和管理对于其成功管理以及允许继续治疗和优化治疗结果至关重要。微信扫描下方二维码了解更多：