爱博新/哌柏西利在复发性RB1阳性胶质母细胞瘤中的试验

　　CDK4/6 – RB 信号通路的改变是许多癌症（包括胶质母细胞瘤）中细胞周期失调的常见原因。爱博新/哌柏西利是一种 CDK4/6 的口服抑制剂，可导致 RB1 磷酸化和细胞周期停滞。我们进行了一项双臂研究，评估 palbociclib 在复发性胶质母细胞瘤患者中的疗效和组织药代动力学/药效学。

　　方法：

　　资格标准包括 IHC 确认 RB1 熟练度；≤ 3 次复发；KPS≥60；对先前的治疗没有限制。第 1 组在指示切除前接受哌柏西利 7 天，然后是辅助哌柏西利。第 2 组在未切除的情况下接受了哌柏西利。主要目标是 PFS6；次要包括毒性、OS 和 ORR。探索性目标包括手术患者的生物标志物评估和药代动力学/药效学影响。

　　结果：

　　共有 22 名患者入组；第 1 组为 6，第 2 组为 16。试验因缺乏疗效而提前停止，95% 的可评估患者在 6 个月内进展。中位 PFS 为 5.14 周（范围 5 天 - 142 周），中位 OS 为 15.4 周（范围 2 - 274 周）。两名患者 (10%) 有相关的≥3 级 AE。在第 1 组中，5 名患者的 哌柏西利组织浓度被认为足以产生生物学效应，并且配对样本可用于 RB1 IHC。配对组织中 RB1 表达或细胞增殖没有一致的变化。

　　结论：

　　在该试验中，尽管有足够的组织 PK，但爱博新/哌柏西利单药治疗并不是复发性胶质母细胞瘤的有效治疗方法。然而，这些是经过大量预处理的患者，靶向 CDK4/6 通路可能仍值得进一步探索。

　　尽管对手术样本的分析表明爱博新/哌柏西利的肿瘤浓度被认为是生物学上有效的，但 Ki-67 并没有一致地降低 RB1 蛋白表达或降低细胞增殖。哌柏西利似乎也没有在这种经过大量预处理的复发性胶质母细胞瘤患者群体中具有单药疗效。很大一部分患者（77%）在哌柏西利之前接受了贝伐单抗治疗，中位治疗时间为 10 周（范围 5-69 周）。作为厄洛替尼、贝伐单抗和替莫唑胺治疗新诊断的胶质母细胞瘤的 2 期试验的一部分，12 名患者 (54%) 预先接受了贝伐单抗治疗。手术组 1 的 6 名患者中有 4 名（67%）之前接受过贝伐单抗治疗。现在已知贝伐单抗不会改善新诊断环境中的总体生存率，其数据在试验受孕时尚不清楚。贝伐单抗的冲洗和手术并发症也可能影响本研究的结果。该研究因无效而提前停止，95%（19 名中的 18 名）可评估患者在 6 个月内进展，因此未能达到其 PFS6 ≥ 30% 的主要疗效目标。

　　虽然我们的研究没有证明爱博新/哌柏西利单药治疗复发性胶质母细胞瘤的疗效，但 CDK4/6 通路可能仍然是一个合理的治疗靶点。CDK4/6 的激活在胶质母细胞瘤中非常常见。虽然只有 5 名患者在治疗前后肿瘤组织匹配，但 2 人治疗后 RB1 蛋白表达下降可能表明 RB1 调节存在异质性。虽然 RB 熟练度被认为是 CDK4/6 反应性的主要决定因素，但 CDK4/5 扩增和 CDKN2A 纯合缺失也可能影响反应性。我们没有进行测序以确认野生型 RB1，或明确描述通路改变，例如 CDKN2A/B 或 C 中的缺失，或 CDK4 或 CDK6 的扩增，这可能提供了对反应的进一步了解。

　　总之，我们的结果表明，爱博新/哌柏西利单药治疗与先前暴露于贝伐单抗的复发性胶质母细胞瘤患者的抗肿瘤活性无关。根据临床前数据，我们确认了似乎是生物学有效剂量的 CNS 渗透和药物浓度。治疗后样本的样本量限制了对目标效应产生明确结论的能力。我们缺乏疗效可能部分归因于先前治疗的范围和对贝伐单抗难治的患者百分比。在疾病过程的早期靶向 CDK4/6 通路，可能与放射相结合，值得进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：