阿西替尼/阿昔替尼剂量滴定可能会优化暴露并改善结果

　　群体药代动力学数据表明阿昔替尼/阿西替尼血浆暴露与转移性肾细胞癌的疗效相关。阿西替尼剂量滴定可能会优化暴露并改善结果。我们前瞻性地评估了阿昔替尼剂量滴定在既往未经治疗的转移性肾细胞癌患者中的疗效和安全性。

　　方法

　　在这项随机、双盲、多中心、2 期研究中，患者来自捷克共和国、德国、日本、俄罗斯、西班牙和美国的 49 家医院和门诊。未经治疗的转移性肾细胞癌患者在 4 周的导入期内每天两次接受阿昔替尼 5 mg。将血压≤150/90 mmHg、无 3 级或 4 级治疗相关毒性作用、未减少剂量、连续 2 周服用不超过两种降压药的患者按东部肿瘤协作组体能状态分层（0对比1)，然后随机分配 (1:1) 使用阿西替尼进行掩蔽滴定至每天两次总剂量 7 mg，然后 10 mg（如果耐受）或安慰剂滴定。不符合这些标准的患者无需滴定即可继续治疗。主要目标是比较随机组之间实现客观反应的患者比例。安全性分析基于接受至少一剂阿西替尼的所有患者。

　　发现

　　在 2009 年 9 月 2 日至 2011 年 2 月 28 日期间，我们招募了 213 名患者，其中 112 名被随机分配到阿昔替尼滴定组（56 名患者）或安慰剂滴定组（56 名患者）。91 人不符合滴定条件，10 人在导入期退出。阿西替尼滴定组中的 30 名患者（54%，95% CI 40-67）有客观反应，安慰剂滴定组中的 19 名患者（34%，22-48]）也有客观反应（单侧 p=0·019 ）。54 名 (59%, 95% CI 49-70) 的非随机患者达到了客观反应。接受治疗的患者中常见的 3 级或更严重的全因不良事件是高血压（阿昔替尼滴定组 56 人中有 10 人 [18%]对比安慰剂滴定组 56人中有5 人 [9%]与非随机组 91 人中有 45 人 [49%]）、腹泻（7 人 [13%]对2 人 [4%]对8 人 [9%]）和体重减轻（4 人 [7%]对3 人 [5%] ]对6 个 [7%]）。阿昔替尼滴定组的 15 名（27%）患者、安慰剂滴定组的 13 名（23%）患者和 35 名（38%）非随机患者报告了一种或多种全因严重不良事件。在所有 213 名患者中，最常见的严重不良事件是疾病进展和脱水（各 8 人 [4%]），以及腹泻、呕吐、肺炎和食欲下降（各 4 人 [2%]）。

　　解释

　　阿西替尼/阿昔替尼滴定组中更大比例的患者获得客观缓解，这支持了在选定的转移性肾细胞癌患者中进行个体阿昔替尼剂量滴定的概念。阿西替尼在未经治疗的该病患者中显示出具有可控安全性的临床活性。

　　在这项随机 2 期试验中，最初耐受每日两次 5 mg 剂量阿昔替尼的初治转移性肾细胞癌患者的比例显着高于阿昔替尼滴定治疗的客观反应，而不是安慰剂滴定治疗。因此，这些结果支持个体阿西替尼剂量滴定的概念。这些数据进一步证明阿西替尼在转移性肾细胞癌患者的一线治疗中具有临床活性（小组）。阿西替尼在这种情况下的临床活性也得到了阿西替尼与索拉非尼在初治转移性肾细胞癌患者中的 3 期试验结果的支持，其中接受阿西替尼治疗的患者中位无进展生存期为 10·1 个月，大约三分之一的患者达到了客观反应。与本研究中的人群相比，3 期研究中的大多数患者是从东欧和印度招募的；两项研究之间的地域差异可能已转化为患者特定特征或支持性护理或两者兼而有之的差异。与 3 期试验报告的结果一致，本试验中的ECOG 体能状态对接受阿昔替尼治疗的总体患者群体的中位无进展生存期有影响，在有 ECOG 表现的患者中注意到更长的中位无进展生存期状态 0 与 1。由于潜在的偏倚特征，应谨慎进行交叉试验比较的推论，但本研究中总体人群和个体治疗组的中位无进展生存期比之前在一线转移性肾细胞癌环境中其他抗血管生成药物的 2 期和 3 期研究要长。

　　总之，目前的数据显示阿昔替尼/阿西替尼在转移性肾细胞癌的一线治疗中具有临床活性，与接受安慰剂滴定的患者相比，阿昔替尼剂量滴定与更大比例的患者达到客观反应相关，与潜在的用于增加毒性作用。阿西替尼滴定对其他临床结局指标的影响，如无进展生存期或总生存期，以及患者选择滴定和滴定方案的最佳方法，需要进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：