腹泻是血液疗法和靶向癌症疗法（例如酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)）常见的不良反应之一，通常会显着影响患者的生活质量、发病率和死亡率。来那替尼（neratinib）是一种口服的、不可逆的 pan-HER 酪氨酸激酶抑制剂，在 HER2 阳性乳腺癌中具有临床活性。腹泻是这种强效抗癌药物最常见的副作用，这种副作用的原因在很大程度上仍不清楚。我们最近表明，钙敏感受体 (CaSR) 的激活可以抑制促分泌素诱导的结肠腹泻，因此我们假设 CaSR 的激活也可能减轻来那替尼诱导的腹泻。使用已建立的离体肠段离体模型，我们研究了来那替尼诱导的液体分泌和 CaSR 激活减少分泌的能力。
在我们的研究中，大鼠肠道的各个部分（近端、中端、远端小肠和结肠）被采购并用不同浓度的来那替尼（10、50、100 nmol L-1)。在第二组比较实验中，在来那替尼暴露前和暴露期间均调节腔内钙浓度（从 1.0 到 5.0 或 7.0 mmol L-1 ）。在另一系列实验 R-568 中，使用已知的拟钙剂激活 CaSR，并将效果与升高的 Ca2+浓度（5.0 和 7.0 mmol L-1）进行比较。因此，CaSR 激活与 Ca2+浓度升高（5.0 和 7.0 mmol L-1）或 R-568 以剂量依赖性方式显着减少来那替尼诱导的体液分泌。预先暴露于升高的管腔钙溶液（5.0 和 7.0 mmol L-1) 还可以防止来那替尼诱导的体液分泌。
总之，暴露于 luminal neratinib 导致大鼠肠液分泌显着升高。增加管腔钙以剂量依赖性方式抑制来那替尼相关的液体分泌。这些结果表明，CaSR 激活可能是减少化疗相关腹泻的有效治疗靶点。
TKI 等靶向治疗在癌症患者中显示出有希望的临床疗效，然而，治疗的副作用在某些情况下可能导致治疗停止的不良症状。化疗或某些 TKI（如来那替尼）的一个非常常见的不良反应是腹泻，这会导致体液和电解质的大量流失，并且在严重的情况下还会由于加速转运而导致营养吸收不良沿着肠道的时间。
在本研究中，我们研究了在使用来那替尼（neratinib）之前同时或预防性地激活 CaSR 是否可以减少体液和电解质的流失，这将使患者在服用该药物时提高生活质量。
分离的肠段和液体分泌
由于小肠在体液和电解质稳态中发挥重要作用，我们希望首先调查先前报道的腹泻副作用是否与来那替尼在小肠中具有直接作用有关。最近，我们的团队开发了一种隔离灌注系统，使我们能够在对管腔内容物进行采样的同时观察小肠的近端、中部和远端。在体外分离肠段以使我们能够测量液体分泌的能力一直是我们实验室各种研究的重点。在这些研究中，我们发现通过使用含有 FITC-菊粉的管腔灌注液，我们可以实时测量肠道所有部分的液体分泌或吸收率。此外，还可以通过对浴液灌流液进行采样以检测可检测的 FITC-菊粉荧光来控制组织的泄漏或降解。
来那替尼（neratinib）对小肠液体分泌的影响
在这些研究中，我们检查并证实了在管腔中暴露于来那替尼（neratinib）导致小肠近端、中段和远端段的液体分泌呈剂量依赖性增加。这种液体分泌的增加发生在接触药剂 15 分钟内，并导致液体分泌进一步增加，直到接触 60 分钟达到最大水平，然后维持该水平。这些结果显示了该药剂对该段肠道的有趣影响。由于体液分泌水平增加，这不仅会导致体液流失，还可能导致电解质吸收减少。
来那替尼（neratinib）对结肠液分泌的影响
根据我们在小肠中的观察，我们希望检查来那替尼（neratinib）是否也增加了结肠中的液体分泌，以及这种药物在引入结肠腔内灌注液后是否具有类似的影响液体和电解质稳态的特性。当来那替尼在结肠腔中灌注时，我们看到了与小肠中发生的情况相似的情况，即在接触药物后 15 分钟内开始增加液体分泌，并持续升高分泌水平直至达到最大60 分钟时达到水平。
最后，这些研究结果表明，钙激活 CaSR 可以减轻与接触来那替尼（neratinib）相关的药物性腹泻，并减轻体液和电解质快速流失的副作用。口服 Ca2+与来那替尼治疗的预防性和急性给药都为改善患者预后提供了新的重要机会。微信扫描下方二维码了解更多：
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