来那替尼(neratinib)对HER2突变的肺癌细胞的抗肿瘤作用

　　人表皮生长因子受体 2 (HER2) 是受体酪氨酸激酶 ErbB 家族的成员。许多研究报告了 HER2 在几种癌症中的扩增和过表达，包括非小细胞肺癌 (NSCLC)。然而，HER2靶向治疗的益处尚未完全确定。在本研究中，研究了一种不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂来那替尼（neratinib）对具有HER2改变的NSCLC 细胞的抗肿瘤作用。评估了异位过表达野生型或突变型HER2的正常支气管上皮细胞 (BEAS-2B)对来那替尼的敏感性。此外，来那替尼在几种携带HER2的 NSCLC 细胞系中的抗肿瘤活性在体外和体内测定了改变，并研究了它们的遗传改变与对来那替尼治疗的敏感性之间的关联。通过蛋白质印迹测定，异位过表达野生型HER2或突变体（A775insYVMA、G776VC、G776LC、P780insGSP、V659E、G660D 和 S310F）的 BEAS-2B 细胞表现出 HER2 的组成型自磷酸化。虽然这些 BEAS-2B 细胞对来那替尼敏感，但它们对厄洛替尼不敏感，厄洛替尼是第一代表皮生长因子受体-TKI。Neratinib 还对HER2发挥抗增殖作用-改变的（H2170、Calu-3 和 H1781）NSCLC 细胞系。Neratinib 还被证明在使用HER2改变的肺癌细胞的小鼠异种移植模型中发挥强大的肿瘤生长抑制活性。本研究的结果强烈表明，来那替尼具有作为治疗HER2改变的NSCLC 的有希望的治疗选择的潜力。

　　目前的研究结果证明了来那替尼（neratinib）对具有 HER2 改变的肺癌细胞的体内和体外抗肿瘤功效。Neratinib 是一种不可逆的人类 EGFR-TKI，它也与 HER2 和 HER4 的酪氨酸激酶结构域结合。在乳腺癌患者中，来那替尼治疗改善了先前接受曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性乳腺癌术后患者的总生存期，来那替尼已被批准用于早期 HER2 阳性乳腺癌患者的延长辅助治疗。相比之下，只有少数报告讨论了来那替尼对 NSCLC 的疗效。此外，临床肿瘤测序的最新进展已经在致癌驱动基因中发现了大量意义不明的变体，包括EGFR、间变性淋巴瘤激酶和HER2变体。已经报道了具有这些突变的肿瘤的功能和/或药物敏感性之间的异质性。值得注意的是，已经建议为具有个体癌基因变异（包括相对罕见的突变）的患者选择合适的 TKI 。因此，有必要对携带罕见HER2基因变异的肿瘤患者进行进一步的临床前和临床研究。

　　在目前的研究中，来那替尼（neratinib）抑制了跨膜结构域、细胞外结构域和激酶结构域中存在HER2突变的细胞的生长。尽管之前已经报道来那替尼抑制激酶结构域中具有HER2突变的细胞的生长，但据我们所知，没有关于来那替尼抑制跨膜和细胞外结构域中具有HER2突变的细胞生长的报道。基因组和功能分析表明，HER2跨膜结构域的突变由外显子 17（V659E 和 G660D）编码在肺腺癌中具有致癌性。此外，虽然变异率很低，但细胞外结构域的突变（如 S310F）也被认为是肺腺癌的致癌改变。对于在细胞外结构域中存在突变的细胞，抗 HER2 单克隆抗体，例如曲妥珠单抗，可以靶向受体的该区域并防止同源二聚化和受体激活。然而，由于激酶结构域在具有激酶结构域突变的肿瘤中被组成型激活，即使抑制二聚化，单克隆抗体的抗增殖作用也可能受到限制。曲妥珠单抗和其他抗体的作用也可能在跨膜结构域突变的肿瘤中受到限制，因为即使曲妥珠单抗或其他抗体与细胞外结构域结合，HER2 二聚化被认为是稳定的。另一方面，来那替尼靶向 HER2 的激酶结构域并抑制 HER 受体的磷酸化和活性，因此可能比曲妥珠单抗和其他单克隆抗体具有治疗优势，因为来那替尼可以发挥抗肿瘤作用，无论其位于哪个结构域。正如本报告所证明的那样，突变是存在的。尽管细胞外结构域中的HER2突变很少见，但来那替尼可能是具有此类突变的患者的有用治疗选择。

　　本研究的结果证明了来那替尼（neratinib）对含有几种HER2变体的 NSCLC 细胞系的疗效。还使用具有HER2扩增或HER2突变的肺癌细胞在小鼠异种移植模型中评估了来那替尼的抗肿瘤活性。据我们所知，这是第一份使用来那替尼进行体内实验的报告，用于携带HER2扩增或HER2突变的肺癌细胞的小鼠异种移植模型。

　　总之，来那替尼（neratinib）对具有HER2改变的肺癌的抗肿瘤作用已在体外和体内得到证实。研究结果表明，来那替尼有潜力作为治疗HER2改变的NSCLC 的有希望的治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：