索马鲁肽Semagalutide对患者产生的不良反应介绍

　　从语义上讲，GLP-1RA 的靶向作用是那些导致葡萄糖水平降低的作用。任何其他影响都可以被认为是多效的、脱靶效应，或者在不需要的行动的情况下，不利影响。许多（不利）类别效应在不同的 GLP-1RA 之间共享，但确实存在差异。对于 索马鲁肽（Semagalutide），口服与皮下制剂的副作用可能不同。除了显而易见的（片剂不会引起注射部位反应）之外，还可能表明较高的门静脉水平会引起更多的胃肠道紊乱。此外，最大口服剂量的血浆水平低于最大皮下剂量（口服 20 mg 产生约 25 nM 的血浆水平，皮下 1 mg 产生约 45 nM 的血浆水平）。值得注意的是，没有数据可以比较两种制剂的药代动力学特征。在以下部分中，将讨论索马鲁肽口服和皮下的不良反应和安全性问题。我们将讨论低血糖风险、胃肠道副作用，包括以前关于胰腺炎和胰腺癌、甲状腺癌、胆囊结石风险增加、对心血管系统的影响、急性肾损伤、糖尿病视网膜病变风险和过敏/注射部位反应的报道。

　　低血糖

　　鉴于 GLP-1RA 治疗的目的主要是降低血糖水平，可以想象这些药物可能会导致低血糖。然而，由于 GLP-1RA 主要通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌来降低血糖，因此低血糖是一个不常见的问题。此外，在低血糖条件下不会抑制胰高血糖素释放 。在 SUSTAIN-6 中，索马鲁肽患者之间发生严重或血浆葡萄糖确认（<56 mg/dl [3.1 mol/L]）的低血糖发生率相似（0.5 mg 组为 23.1%，1 mg 组为 21.7%）和安慰剂 (21.2%) 。相比之下，在 SUSTAIN-4 中，11% 的甘精胰岛素治疗患者发生严重或确诊的低血糖，而索马鲁肽治疗的患者为 4-6%。重要的是，在 SUSTAIN-4 中，据报道低血糖症主要发生在使用磺脲类药物的受试者中 。举例说明：在随机分配至 semaglutide 1 mg 的受试者组中，使用磺脲类药物的受试者中有 9% 出现严重或经血糖确认的低血糖，而未使用磺脲类药物的受试者为2%。同样，在 SUSTAIN-3 中，在 索马鲁肽1.0 mg 和艾塞那肽 ER 2.0 mg 组中同时接受磺脲类药物的受试者中报告了大多数低血糖事件。对于口服 semaglutide，在 PIONEER 6 中，严重低血糖患者的百分比为 1.4%，安慰剂组为 0.8%。这里所有严重的低血糖事件都发生在事件发生时同时接受胰岛素或磺脲类药物治疗的患者中。在其他 3 期试验中，与对照组相比，未观察到低血糖风险增加，包括其他 GLP-1RA 。

　　关于低血糖的真实世界数据仅限于来自加拿大的单个观察队列。在开始索马鲁肽治疗并随访 6 个月的 815 名个体中，报告的总体低血糖没有变化。尽管同时使用胰岛素的组也报告低血糖发生率没有变化，但这可以通过平均每日胰岛素总剂量减少 10-20% 来缓解 (。磺脲类药物使用者没有出现低血糖事件的增加。

　　因此，皮下和口服索马鲁肽本身的低血糖风险似乎较低，但与磺脲类药物和/或胰岛素治疗联合使用时，风险会增加。一些专家建议在滴定 GLP-1RA 治疗之前或期间降低磺脲类药物和短效和低效胰岛素类似物的剂量，以降低（严重）低血糖的风险。

　　胃肠道 (GI) 不良反应

　　在 3 期试验中，口服和皮下 索马鲁肽都与胃肠道紊乱有关，如恶心、呕吐和腹泻，这是这类药物众所周知的影响。与安慰剂相比，使用 索马鲁肽30 周的皮下注射 索马鲁肽导致 11.4% 至 20% 的 索马鲁肽治疗患者（安慰剂 3.3-8%）、4% 至 11.5%（安慰剂 2-3%）的呕吐和 4.5 至 11.3% 的腹泻%（安慰剂 1.5–6%）。在 SUSTAIN 6 中，通常患有合并症的老年患者接受了 104 周的治疗，胃肠道紊乱的发生率略高。对于口服 索马鲁肽，安慰剂对照试验发现恶心率为 5.1% 至 23.2%（安慰剂 5.6-7.1%）、呕吐 2.9% 至 9.9%（安慰剂 2.2-3.8%）和腹泻 5.1% 至 15%（安慰剂 2.2-8 %) 在治疗期间。这些比率在关注日本患者时没有差异 [PIONEER 9 ]，但在 PIONEER 5 患者中似乎更高。

　　在一项 2 期试验中，比较了皮下和口服索马鲁肽 。在这里，患者被随机分配到口服 semaglutide（剂量为 5、10、20 或 40 mg，每天一次）、皮下注射 索马鲁肽（1 mg，每周一次）或安慰剂组。如下所述，本研究还评估了另外两个组中剂量递增的影响。不幸的是，目前提倡的 7 和 14 毫克口服治疗剂量不包括在内。当比较口服 20 mg 和皮下 1 mg 时，胃肠道紊乱的总量相似（分别为 56%和54%）。恶心（34%对32%）、呕吐（16%对9%）和腹泻（20%对14%）。口服索马鲁肽 20 mg (27%) 的患者因不良事件提前停药的比例似乎高于皮下注射 索马鲁肽1 mg (14%)。10 和 20 毫克口服剂量之间的所有数字都相似，除了治疗中断，对于较低剂量为 12%。

　　重要的是，对于这两种制剂，较高的剂量通常与更频繁的胃肠道不良反应有关。因此，建议采用剂量递增方案，从低剂量（3 mg）开始。作为上述 2 期研究中的一个明显例子，当使用快速 2 周剂量递增达到 40 mg 时，77% 的患者出现胃肠道不良反应，而在较慢的 8 周剂量递增组中，这一比例为 54% .一般而言，索马鲁肽的胃肠道不适发生在剂量增加期间治疗的前 8-12 周[与例如利拉鲁肽相反，它们发生在 2 周内，并随着时间的推移而减弱 。总体而言，不良反应的严重程度为轻度至中度，并且通常是自限性的。更多详情可咨询下方微信。