胃切除术对拜万戈/瑞戈非尼暴露的影响

　　我们调查了大胃切除术是否影响瑞戈非尼的血浆暴露和治疗结果。对纳入 III 期试验的 133 名胃肠道间质瘤患者的疗效和药代动力学数据进行了分析。根据胃切除术的程度（无/无意义的胃切除术和大胃切除术）将患者分为 2 组。测量了拜万戈/瑞戈非尼的无进展生存期 (PFS)，并测量了瑞戈非尼及其药理活性代谢物的血浆暴露量。

　　结果

　　共纳入 133 例患者，其中 27 例接受了大胃切除术。在没有/无显着性胃切除术的患者中，中位 PFS 为 145（四分位距 43-281）天。大胃切除术患者的 PFS 为 172 天（四分位距 57-280）天。在 80 名患者中收集了瑞戈非尼药代动力学样本，其中 19 名患者进行了大胃切除术，61 名患者未进行/无意义的胃手术。在大胃切除术和无/无意义胃切除术患者中，包括代谢物 M-2 和 M-5 在内的瑞戈非尼的平均 ± 标准差总浓度分别为 6.9 ± 1.53 μmol/L 和 6.7 ± 1.56 μmol/L。

　　结论

　　我们的研究表明，大胃切除术不影响拜万戈/瑞戈非尼和代谢物的血浆暴露。此外，未观察到亚组之间的 PFS 差异。

　　这项研究表明，在接受胃切除术的患者中，拜万戈/瑞戈非尼治疗的 PFS 和瑞戈非尼及其药理活性代谢物的暴露都没有改变。这项研究的结果表明，接受胃切除术并接受瑞戈非尼治疗的患者无需调整剂量。

　　据我们所知，这是第一项调查胃切除术对拜万戈/瑞戈非尼暴露和临床结果影响的研究。胃手术对药物暴露的预测影响被认为是化合物特异性的。因此，探索胃切除术对药物暴露影响的其他研究的结果不能外推到我们研究中发现的结果。最近，一项研究已发表，调查酸还原剂对瑞戈非尼吸收的影响。他们表明，胃 pH 值的变化不会影响瑞戈非尼的暴露。然而，正如伊马替尼所见，胃转运蛋白的潜在影响不能被 de Man 等人的研究排除。在我们的研究中，我们发现在接受胃切除术的患者中，瑞戈非尼暴露量和 PFS 均未发生改变。因此，我们得出结论，胃转运蛋白在三线 GIST 人群中瑞戈非尼的摄取中没有临床相关作用。

　　接受拜万戈/瑞戈非尼治疗的 GIST 患者的暴露-反应关系尚未得到彻底研究。Mrss 等人的 1 期剂量递增研究。此外，治疗相关不良事件的频率随着剂量水平的增加而增加。在肝细胞癌患者的暴露-反应分析中，与中等或高暴露的患者相比，低暴露组的总生存期虽然不显着，但呈现出趋势。在我们的亚组分析中，与无胃切除术组或无显着性胃切除术组相比，全胃切除术组中瑞戈非尼及其药理活性代谢物的总暴露量略低。相反，部分胃切除术组的暴露量高于无胃切除术组或无显着性胃切除术组的暴露量。该子分析的结果基于极少数患者，患者间差异很大，因此不会影响我们的发现，即胃切除术的类型不会改变瑞戈非尼的暴露量和 PFS。

　　假设毒性是由局部或全身暴露水平驱动的，因此在大胃切除术患者中，预计全身毒性和胃肠道毒性会降低。报告的与药物相关的不良事件的唯一差异是手足综合征，这种情况在预期毒性较小的大胃切除术患者中更为常见。报告 > 2 级药物相关不良事件的患者数量有限，因此无法从这些数据中得出结论。

　　在我们的研究中接受大胃切除术的患者数量有限，因此统计能力有限。此外，本研究的回顾性可能会引入回顾性分析固有的不同偏倚来源。然而，我们研究中使用的数据是来自一项有据可查的临床研究的数据，并且记录了所有患者的胃切除术状态。此外，PK 数据不易受患者或医生干预的影响。因此，我们相信我们的研究有助于进一步了解瑞戈非尼对胃切除术患者的影响以及瑞戈非尼在这些患者中的 PK 行为。

　　总之，接受拜万戈/瑞戈非尼治疗的胃切除术 GIST 患者的瑞戈非尼暴露量没有改变，PFS 也没有差异。胃切除术患者不需要预先调整瑞戈非尼剂量。微信扫描下方二维码了解更多：