鲁索替尼ruxolitinib的安全型研究问题情况

　　所有患者至少有 1 次治疗中出现的 AE (TEAE)；69 名患者 (97.2%) 有 3 级或更高级别的 TEAE。AE 分别导致 23 名 (32.4%)、25 名 (35.2%) 和 29 名 (40.8%) 患者停用鲁索替尼（ruxolitinib）、减少剂量和中断剂量。补充表 7 中提供了发生在 10% 或更多患者中的 TEAE。2 名患者（2.8%）报告了血栓性微血管病。最常见的血液学 TEAE 是贫血 (64.8%)、血小板减少 (62.0%) 和中性粒细胞减少 (47.9%)。57 名患者（80.3%）发生感染；最常见的是巨细胞病毒 (CMV) 事件（19.7%；CMV 感染，12.7%；CMV 病毒血症，5.6%；视网膜炎，1.4%）、败血症（12.7%）和菌血症（9.9%）。所有发生 CMV 事件的患者在基线时 CMV 供体或受体血清状态或两者均呈阳性。

　　53 名患者 (74.6%) 至少有 1 起被认为与鲁索替尼相关的 AE，最常见的是贫血 (35.2%)、血小板计数减少 (32.4%) 和中性粒细胞计数减少 (26.8%)。两名患者有致命的 TEAE（肺出血和败血症 [n = 1，每个]），被认为与鲁索替尼和皮质类固醇有关。类固醇难治性 aGVHD 患者的 NRM 发生率处于历史最高水平（接受 inolimomab 或依那西普治疗的患者在 12 个月时为 73%）。尽管在 REACH1 中早期死亡率也很普遍，但所有患者在 12 个月时的 NRM 率为 53%。在第 28 天有反应并保持反应的患者 12 个月的 NRM 率为 28%，而对鲁索替尼没有反应的患者的 NRM 率要高得多（12 个月时为 84%）。NRM 与鲁索替尼的 AE 无关。大多数死亡可归因于感染。本研究中观察到的高感染率和感染相关死亡率可能是由于在开始鲁索替尼治疗之前暴露于皮质类固醇导致的免疫系统功能障碍所致。此外，单独发生 GVHD 会增加感染风险，而与其他变量无关。

　　71 名患者中有 60 名停用了鲁索替尼，医生决定和 AE 是最常见的原因（每人 n = 20）。AEs 的主动管理和对在该患者群体中使用鲁索替尼的熟悉程度的提高可能会转化为停药率的降低。鲁索替尼与骨髓纤维化患者的感染率增加有关。类固醇难治性 aGVHD 患者的标准治疗实践包括有效的抗菌、抗真菌、抗 CMV 和抗水痘带状疱疹预防，以及 CMV 再激活监测。在这项研究中观察到的安全性与类固醇难治性 aGVHD 患者和鲁索替尼的已知 AE 一致。CMV 事件的累积发生率（19.7%；感染，12.7%；病毒血症，5.6%）与报告的类固醇难治性 aGVHD 患者的 CMV 再激活率（范围，33.3%-51.2%）相当。CMV 预防的选择由主治医师决定。随着莱特莫韦的批准，使用 CMV 特异性预防可能会限制 CMV 再激活和感染的风险。未观察到 Epstein-Barr 病毒介导的移植后淋巴组织增生性疾病病例。

　　即使在广泛受胃肠道受累的患者中，口服鲁索替尼也表现出良好的吸收。药代动力学分析表明，性别、同时使用中度或强效细胞色素 P450 3A4 抑制剂、IV 级 aGVHD 和肝脏受累是鲁索替尼 CL/F 变异性的重要预测因子。尽管现有数据不允许在药代动力学参数和器官受累之间得出直接结论，但在本研究中，44.8% 的 III/IV 级 aGVHD 和非皮肤受累患者对鲁索替尼治疗有反应，这表明胃肠道受累并不妨碍反应。

　　到第 28 天，55% 的患者对鲁索替尼有反应，因此需要确定可能从鲁索替尼中受益的患者。在基于模型的多变量分析中，治疗开始时的 aGVHD 分级是一个独立的预后因素 (P= .0042)。我们的分析表明，入组前皮质类固醇使用时间增加与 OS 降低和 NRM 增加显着相关。进行性 aGVHD 3 天后或 aGHVD 初级治疗 7 天后患者使用皮质类固醇的中位持续时间分别为 14 天和 13 天，这表明早期干预的潜在机会。如前所述，20这些研究结果表明，在出现类固醇难治性迹象时以及在晚期器官损伤或发生严重 aGVHD 之前，患者可能会受益于快速启动二线治疗。对第 28 天有反应的患者的反应动力学检查表明，当鲁索替尼有效时，可诱导早期（即 61% 的患者在第 14 天或之前首次反应）和持久反应。

　　ST2 和 TNFR1 的基线水平，而不是 REG3A 或 Trappin-2/Elafin，与本研究中的治疗反应相关。在对类固醇抗性 aGVHD 的先前研究中，在使用皮质类固醇 1 周后测定 REG3A 水平可预测 4 周反应、1 年 OS 和 1 年 NRM。相反，在我们的研究中，REG3A 是在入组时测量的，而不是在皮质类固醇初始使用后的统一时间测量。对这种差异的另一种可能的解释是，鲁索替尼可以克服 REG3A 的负面预后价值。广泛的蛋白质组学分析显示，鲁索替尼治疗后 IL-17 驱动的炎症减少，造血激活相应增加，这表明靶向抑制促炎通路可以避免淋巴细胞扩增所需的生长因子。

　　由于类固醇难治性疾病的定义不一、样本量小以及反应评估的定义和时间各不相同，因此难以在类固醇难治性 aGVHD 研究中进行有意义的比较。尽管如此，在历史数据的背景下，在 REACH1 中观察到的临床结果令人鼓舞。接受 鲁索替尼治疗的所有患者 42.6% 的 1 年 OS 率与接受 vedolizumab (47%)、 抗胸腺细胞球蛋白 (39%)、brentuximab vedotin (38%)、治疗的患者的 1 年 OS 率相当或有利或英夫利昔单抗（~10%）。间充质干细胞已在类固醇难治性 aGVHD 中进行了广泛研究，具有不同的反应率。然而，最近一项评估间充质干细胞的 3 期研究未达到其主要终点，即当添加到二线治疗时，与安慰剂相比提高了第 28 天的反应率。正在进行的 REACH2 3 期随机研究对鲁索替尼与最佳可用疗法治疗类固醇难治性 aGVHD 的比较，将进一步确定 JAK 抑制剂在治疗类固醇难治性 aGVHD 中的作用。更多详情可咨询下方微信。