成纤维细胞生长因子 (FGF) 信号传导在从胚胎发生到伤口愈合的关键生物过程中发挥着关键作用，并且与癌症的几个特征密切相关。FGF 受体 ( FGFR) 的遗传改变) 家庭成员与肿瘤生长、转移、血管生成和存活率降低有关。厄达替尼（erdafitinib），是一种口服活性小分子，对所有四个 FGFR 家族成员具有有效的酪氨酸激酶抑制活性，并且对其他高度相关的激酶具有选择性。厄达替尼显示快速吸收到培养细胞的溶酶体区室中，这与长期抑制 FGFR 信号传导有关，可能是由于抑制剂的持续释放。在来自具有激活 FGFR 改变的人肿瘤细胞系或患者来源的肿瘤组织的异种移植物中，厄达替尼给药导致有效的剂量依赖性抗肿瘤活性，伴随着肿瘤中磷酸化 FGFR 和磷酸化 ERK 的药效学调节。
成纤维细胞生长因子受体属于4种受体酪氨酸激酶 (FGFR1-4) 和缺乏酪氨酸激酶结构域的第 4 种受体 (FGFR5) 家族。FGFR 已被证明可调节许多关键过程，例如细胞迁移、增殖、分化和存活，特别是在胚胎发育期间以及在炎症和伤口愈合期间的成人生物体中。FGFR 活性由 FGF 配体家族控制，该家族由 22 个 FGF 成员在自分泌或旁分泌组织依赖性环境中调节 FGFR 酪氨酸激酶活性。
FGFR 配体调节生理学的一个重要例子是调节由 FGF23 介导的磷酸盐稳态，它抑制了肾脏近端小管对磷酸盐的重吸收。相比之下，组成型配体非依赖性和异常配体依赖性 FGFR 信号传导已在多种实体瘤中得到描述，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌和结肠癌，以及某些血液系统恶性肿瘤.异常通路激活被认为是这些恶性肿瘤的关键生长促进机制。在多种肿瘤类型中存在激活的FGFR基因改变，包括点突变和基因重排，进一步支持了这一概念，这表明某些肿瘤的失调增殖是由这些致癌事件驱动的。
鉴于 FGFR 信号在多种肿瘤类型中的激活，包括多种 FGFR 抑制剂、FGFR抗体和FGF配体陷阱在内的几种治疗剂已被优化和临床测试或正在进入临床开发阶段。大多数这些小分子抑制剂对 FGFR 的选择性有限，并且由于其激酶结构域内的高度序列同源性[例如，血管内皮生长因子 (VEGFR)、血小板衍生生长因子 (PDGFR) 和 c -成套工具]。这些混合FGFR/VEGFR 抑制剂的活性使得难以剖析与FGFR抑制相关的抗肿瘤活性成分与与选择性抑制剂相比导致潜在额外毒性的其他抑制事件。
为了更好地解决组成型 FGFR 信号在癌症中的作用，我们优化了下一代小分子抑制剂，该抑制剂对 FGFR 激酶家族具有高度选择性，对VEGFR和其他相关激酶的抑制活性最小。在这里，我们报告了厄达替尼作为一种新型、高效和选择性的 FGFR1-4 小分子抑制剂的鉴定和药理学表征。该研究证明了厄达替尼在具有组成型FGFR活性的肿瘤模型中的功能选择性，并支持该药物在与 FGFR 激活相关的疾病中的持续临床开发。更多详情可咨询下方微信。
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