瑞戈非尼/瑞格非尼治疗晚期胃癌的活性

　　我们评估了一种口服多激酶抑制剂瑞戈非尼（瑞格非尼）在晚期胃腺癌中的活性。

　　方法：

　　我们进行了一项国际（澳大利亚和新西兰、韩国和加拿大）随机 II 期试验，其中患者以二比一的比例随机分配，并根据晚期疾病的先前化疗线（一对二）和地区。符合条件的患者在每个 28 天周期的第 1 至 21 天接受最佳支持治疗加 regorafenib 160 mg 或匹配安慰剂，直至疾病进展或发生禁止性不良事件。主要终点是无进展生存期（PFS）。最终分析包括截至 2014 年 12 月 31 日的数据。

　　结果：

　　从 2012 年 11 月 7 日到 2014 年 2 月 25 日，共有 152 名患者被随机分配，产生 147 名可评估患者（瑞戈非尼，n = 97；安慰剂，n = 50）。基线特征是平衡的。组间的中位 PFS 显着不同（瑞戈非尼，2.6 个月；95% CI，1.8 至 3.1，安慰剂，0.9 个月；95% CI，0.9 至 0.9；风险比 [HR]，0.40；95% CI，0.28 至 0.59；P< .001)。韩国的影响大于澳大利亚、新西兰和加拿大的总和（HR，0.12v0.61；交互作用P< .001) 但在年龄、中性粒细胞与淋巴细胞的比率、原发部位、化疗线、腹膜转移存在、转移部位数量和血浆血管内皮生长因子 A 方面保持一致。观察到有利于瑞戈非尼的生存趋势 (中位数，5.8 个月；95% CI，4.4 至 6.8对4.5 个月；95% CI，3.4 至 5.2；HR，0.74；P= .147）。分配到安慰剂组的 29 名患者在疾病进展后接受了开放标签的瑞格非尼治疗。瑞戈非尼的毒性与先前报道的相似。

　　结论：

　　在这项 II 期试验中，瑞戈非尼（瑞格非尼）可有效延长难治性晚期胃腺癌的 PFS。发现了区域差异，但瑞戈非尼在两个区域组中均有效。计划进行 III 期试验。

　　该 II 期试验旨在确定瑞戈非尼（瑞格非尼）在难治性 GC 中相对于预先指定的参考基准（中位 PFS 为 2 个月）的活性，安慰剂组是一个校准组，以评估该参考的适用性。这种设计是有利的，因为安慰剂的结果显示参考基准过于乐观，从而使组间的直接比较权重更大。与安慰剂相比，接受瑞戈非尼的患者的进展或死亡率显着降低，从而证明了瑞戈非尼的活性。

　　在 INTEGRATE 的设计和启动后，雷莫芦单抗（一种抗 VEGF-R2 单克隆抗体）在两项 III 期试验中被证明可以提高二线患者的生存率。与安慰剂相比，雷莫芦单抗作为单药（HR，0.78；95% CI，0.60 至 1.00；P= 0.047）和与紫杉醇联合使用（HR，0.81；95% CI，0.68 至 0.96；P= .02)。阿帕替尼（一种口服 VEGF-R2 酪氨酸激酶抑制剂）的中国安慰剂对照 III 期试验也报告了在难治性胃腺癌中的生存期延长。在我们的研究中，瑞戈非尼组和安慰剂组的中位 PFS 绝对差异与该设置中的其他药物相似：阿帕替尼（安慰剂的中位 PFS 为 2.6个月vs1.3 个月；HR，0.44；P< .001）和雷莫芦单抗（安慰剂的中位 PFS，2.1vs1.3 个月；HR，0.48；P< .001）。

　　INTEGRATE 并非旨在检测 PFS、生存或 QoL 差异。然而，尽管 58% 的安慰剂组在疾病进展后接受了瑞戈非尼，但在瑞戈非尼组中看到了 OS 改善的趋势。PFS 获益和生存趋势均未伴随 QoL 下降的证据，但可用的 QoL 信息受到 INTEGRATE 大小的限制。

　　AE 的频率和严重程度并不比其他瑞戈非尼（瑞格非尼）研究差。在难治性转移性结直肠癌中的 3 级和 4 级手足皮肤反应和疲劳少于 CORRECT（瑞戈非尼单药治疗先前治疗的转移性结直肠癌）研究。由于药物吸收或药物药代动力学 (PKs) 的种族差异，或由于使用经验丰富的研究人员更好地管理毒性，瑞戈非尼在 INTEGRATE 中的耐受性可能更好。按区域分析瑞戈非尼 PK 将是令人感兴趣的。微信扫描下方二维码了解更多：