索拉非尼/索拉菲尼治疗胶质母细胞瘤

　　胶质母细胞瘤是成人常见的原发性脑肿瘤，是一种无法治愈的恶性肿瘤，短期生存率低，通常与替莫唑胺一起接受放射治疗。虽然肿瘤治疗场（TTFields）的发展，交替的低强度和中等强度的电场促进了胶质母细胞瘤的治疗，但据报道，TTFields的临床结果并不一致。然而，已证明 TTFields 联合化疗对胶质母细胞瘤患者有效。索拉非尼（索拉菲尼）是一种抗增殖和凋亡药物，被用作胶质母细胞瘤的一线治疗药物。本研究旨在研究索拉非尼在体外和体内对 TTFields 诱导的胶质母细胞瘤细胞抗肿瘤和抗血管生成反应的影响。索拉非尼使胶质母细胞瘤细胞对 TTFields 敏感，p< 0.05)，索拉非尼和 TTFields 的组合治疗通过产生活性氧 (ROS) 加速细胞凋亡，这从聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 切割中可以看出。此外，索拉非尼加 TTFields 的使用增加了自噬，这从 LC3 上调和自噬泡形成可见一斑。细胞周期标志物积累，细胞经历 G2/M 期阻滞，G0/G1 细胞比率增加。此外，联合治疗显着抑制了肿瘤细胞的运动性和侵袭性以及血管生成。我们的研究结果表明，索拉非尼和 TTFields 的联合治疗略好于每种单独的治疗，并且可能用于临床治疗胶质母细胞瘤，这需要进一步研究。

　　本研究旨在探讨索拉非尼（索拉菲尼）对胶质母细胞瘤细胞的 TTFields 敏化机制，以促进索拉非尼作为 TTFields 敏化剂的临床应用。美国食品和药物管理局 (FDA) 批准使用 TTFields 治疗复发性胶质母细胞瘤。最近，一项 III 期临床研究报告称，使用 200-kHz TTFields 和辅助 TMZ 治疗新诊断的胶质母细胞瘤可提高无进展生存期和总生存期。基于这一发现，FDA 最近批准使用 TTFields 治疗新诊断的胶质母细胞瘤。虽然这种治疗系统非常先进，但为了获得更好的临床结果，临床上有效的药物需要与 TTFields 一起使用。在抗癌药物中，我们专注于索拉非尼，一种众所周知的多激酶抑制剂。针对新型细胞途径的药物的可用性增加了为胶质母细胞瘤患者开发改进治疗的可能性。对各种血管生成抑制剂的研究强调了血管生成在癌症生长和进展中的重要性。最近，已经启动了几项临床试验，以评估索拉非尼联合各种抗癌药物治疗各种肿瘤的作用。此外，索拉非尼与另一种靶向药物贝伐单抗的组合在卵巢癌患者中产生了显着的抗肿瘤作用，其他临床研究报告称，索拉非尼与放射线的组合可能为治疗各种癌症提供临床益处，包括胶质母细胞瘤。然而，TTFields 介导的增强机制似乎比先前在胶质母细胞瘤研究中预测的要复杂一些。

　　我们旨在为索拉非尼（索拉菲尼）作为 TTFields 致敏剂在胶质母细胞瘤治疗中的临床应用提供科学依据。我们的研究结果表明，索拉非尼通过抑制肿瘤细胞存活、细胞凋亡、细胞周期调节、自噬、抑制肿瘤细胞侵袭和抑制人胶质母细胞瘤细胞系中的血管生成，显着提高了 TTFields 的治疗效率。索拉非尼和 TTFields 联合治疗在体外抑制 U373 和 U87 细胞的增殖。此外，在移植了 U373 胶质母细胞瘤细胞异种移植物的裸鼠中，联合治疗可抑制肿瘤生长并延长动物的存活时间。值得注意的是，浓度 > 5 μM 的索拉非尼可诱导显着的细胞毒性。索拉非尼处理的细胞比未处理的细胞对 TTFields 更敏感。这些结果表明，索拉非尼（索拉菲尼）增强了 U373 和 U87 细胞对 TTFields 的敏感性。与索拉非尼联合使用可通过增加 ROS 产生来促进细胞凋亡，从而显着增强胶质母细胞瘤癌细胞对 TTFields 的敏感性。此外，索拉非尼增加了 TTFields 诱导的自噬。流式细胞术显示，索拉非尼单独或与 TTFields 联合治疗可抑制细胞周期进展。TTFields 与索拉非尼的给药显着降低了侵袭性和血管生成。

　　根据我们的发现，Kessler 等人最近报道，结合使用纺锤体组装检查点抑制剂 MPS1-IN-3 和 TTFields 来靶向胶质母细胞瘤细胞可增加细胞凋亡以及细胞周期停滞率。然而，索拉非尼是一种抗癌剂，可导致细胞周期停滞在 G1 期。因此，与 MPS1-IN-3 在与 TTFields 联合给药时增加 G2/M 期不同，索拉非尼减少了它。此外，MPS1-IN-3 和索拉非尼均促进细胞凋亡并抑制增殖，表明 TTFields 可能与各种治疗剂产生协同作用。

　　总之，我们报道索拉非尼（索拉菲尼）可以通过抑制肿瘤细胞存活、凋亡、细胞周期调节、自噬、抑制肿瘤细胞侵袭和抑制血管生成来增加胶质母细胞瘤癌细胞对 TTFields 的敏感性。这些发现为使用化疗药物作为 TTFields 增敏剂治疗癌症提供了分子基础。未来，TTFields 的识别似乎是优化胶质母细胞瘤治疗策略的关键。微信扫描下方二维码了解更多：