瑞戈非尼(regorafenib)治疗晚期胃肠道间质瘤

　　随机、双盲、安慰剂对照的 GRID 试验在 199 名至少伊马替尼和舒尼替尼失败后的晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 患者中测试了口服多激酶抑制剂瑞戈非尼（regorafenib），结果显示无进展生存期 (PFS) 有显着改善) 与安慰剂相比（风险比 [HR] 0.27；95 % 置信区间 [CI] 0.19–0.39；p< 0.0001）。

　　方法

　　在 GRID 研究中对日本患者进行了亚组分析，以比较口服 regorafenib 160 mg 每天一次与匹配安慰剂以及最佳支持治疗的疗效和安全性。主要研究终点是 PFS；通过不良事件 (AE) 的发生率评估安全性。

　　结果

　　17 名日本患者被随机分配到瑞戈非尼 (n= 12) 或安慰剂 (n= 5)。患者人口统计数据与整个研究人群的人口统计数据一致。瑞戈非尼组的 PFS 显着长于安慰剂组（HR 0.08；95 % CI 0.02–0.45；p= 0.000164）。瑞戈非尼组和安慰剂组的集中评估疾病控制率分别为 58% 和 20% (p= 0.080796)。所有接受瑞戈非尼治疗的患者和 60% 的安慰剂接受者均报告了治疗相关的 AE；常见的 AE 是手足皮肤反应（HFSR；分别为 92 % 和 20 %）。

　　结论

　　瑞戈非尼（regorafenib）在日本晚期 GIST 患者中显示出疗效和可控的安全性，这与总体 GRID 研究人群一致。在日本患者中更频繁地观察到 HFSR 和斑丘疹等 AE。尽管经常报告剂量调整，但只有一名肝功能衰竭患者因 AE 停用瑞戈非尼。

　　国际 GRID 研究表明，在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后，瑞戈非尼（regorafenib）治疗患者与安慰剂接受者相比，在集中评估的 PFS 方面有显着改善。疾病进展后，85% 的安慰剂接受者交叉接受瑞戈非尼，导致组间 OS 没有显着差异。在 76% 的瑞戈非尼治疗患者和 35% 的安慰剂接受者中观察到部分反应或疾病稳定的最佳反应。

　　日本亚组的基线特征与整个研究人群的基线特征相似。日本患者的结果与整个 GRID 试验中观察到的结果基本一致。虽然日本安慰剂人群的中位 PFS 与整个安慰剂人群中观察到的相同（0.9 个月），但日本和总体研究人群中接受瑞戈非尼治疗的患者与安慰剂接受者相比具有延长的 PFS（中位 PFS 为 7.1 和 4.8 个月，分别）。与总体人群一样，瑞戈非尼和安慰剂接受者之间的 OS 差异在日本人群中并不显着，这可能是交叉的结果。在日本亚组和整个 GRID 人群中，集中评估的部分反应并不常见，而日本亚组 (92 %) 的稳定疾病发生率似乎高于整个试验人群 (71 %)。瑞戈非尼治疗患者的 DCR 在日本亚组 (58%) 和总体 GRID 人群 (53%) 中相似。日本瑞戈非尼和安慰剂亚组与总体 GRID 瑞戈非尼和安慰剂组在进展后开放标签治疗期间的次要 PFS 大致相似。此外，在日本亚组和总体研究人群中，日本亚组的继发性 PFS 似乎与瑞戈非尼双盲治疗期间的中心评估 PFS 有点相似。这一结果可能部分是由于肿瘤异质性，这可能导致一部分肿瘤细胞对瑞格非尼仍然敏感，尽管疾病进展的总体结果。，这表明 GIST 细胞对伊马替尼治疗的异质组织学反应。此外，对参加 GRID 研究的患者的遗传生物标志物分析显示，与档案组织相比，循环肿瘤 DNA 中与激酶抑制剂反应丧失相关的KIT突变发生率更高，这为肿瘤异质性的存在提供了进一步的证据。

　　在整个 GRID 人群中，99% 的瑞戈非尼（regorafenib）治疗患者和 68% 的安慰剂接受者报告了治疗相关的 AE。常见的 3 级或更高级别瑞戈非尼相关 AE 是高血压、HFSR 和腹泻。瑞戈非尼在日本患者中的安全性与总体研究人群相似，尽管日本患者中某些 AE 的频率与总体研究人群不同。日本患者（92%）比总体人群（56%）更频繁地报告了任何级别的瑞戈非尼相关 HFSR。这一发现与先前的激酶抑制剂试验一致，这些试验表明亚洲患者的 HFSR 发生率高于非亚洲患者。然而，日本人（17%）和总体人群（20%）的 3 级 HFSR 发生率相似。50% 的接受瑞戈非尼治疗的日本患者报告了斑丘疹，而在整个 GRID 人群中接受瑞戈非尼治疗的患者为 18%，分别有 17% 和 2% 的患者报告了 3 级或更高级别的斑丘疹。与瑞戈非尼相关的其他 AE，如腹泻、疲劳和高血压，在日本和整个研究人群中的发生率相似。

　　瑞戈非尼（regorafenib）剂量调整（中断或减少）用于日本患者（92%）的比例高于整个 GRID 人群（72%），使日本患者在发生 AE 的情况下仍能继续治疗。尽管日本亚组中某些 AE 的发生率高于总体人群，但导致两个人群永久停药的 AE 频率较低（各 6 %）。日本患者使用瑞戈非尼的平均治疗时间（23 周）与总体人群中观察到的（20 周）相似。微信扫描下方二维码了解更多：