帕唑帕尼(Pazopanib)治疗失败后怎么办

　　肉瘤是罕见的异质性肿瘤，晚期疾病患者的预后仍然不佳。帕唑帕尼（Pazopanib）是一种血管内皮生长因子受体抑制剂，在细胞毒性化疗失败的软组织肉瘤患者中显示出适度的疗效。细胞毒剂替莫唑胺在晚期肉瘤患者中也显示出活性。我们进行了一项回顾性病例系列研究，以评估在帕唑帕尼单药治疗失败后将替莫唑胺加入帕唑帕尼治疗晚期肉瘤患者的可行性。

　　患者和方法

　　在这项回顾性分析中纳入了在单药帕唑帕尼治疗后进展并继续帕唑帕尼治疗并加用替莫唑胺的复发性转移性肉瘤患者，以检查与治疗组合相关的耐受性和反应。

　　结果

　　确定了 9 名患有多种肉瘤亚型的患者（55% 为女性；中位年龄为 48 岁；帕唑帕尼之前的中位治疗次数为 3）。所有患者均接受联合治疗。一名患者最近开始接受治疗并被排除在分析之外（n = 8 名可评估患者）。单药帕唑帕尼的中位 PFS 为 7.5 个月（范围 2-19）。对于 8 名可评估患者（63% 女性），帕唑帕尼加替莫唑胺 4 个月时的最佳反应是部分反应（n = 1）、疾病稳定（n = 3）和疾病进展（n = 4），中位 PFS 为3.5 个月（范围 0-15）。疾病稳定或缓解患者联合治疗的中位 PFS 为 8 个月（范围 5-15）。

　　结论

　　在接受过大量治疗的晚期肉瘤患者中，发现在帕唑帕尼（Pazopanib）中加入替莫唑胺是可以耐受的。需要未来的前瞻性试验来推断替莫唑胺是否能扩展帕唑帕尼的临床获益。

　　转移性 STS 难以治疗，通常对细胞毒性化疗耐药，总体预后较差。随着新一代测序的使用，新的畸变已经被识别出来，靶向治疗的使用对 STS 患者的特定亚群有益，尽管活动时间很短。临床前数据表明，替莫唑胺在肉瘤细胞系中具有活性，特别是改变 PI3K/Akt 通路的作用。与安慰剂相比，帕唑帕尼抑制 VEGFR 和其他酪氨酸激酶受体可改善 STS [ 5]患者的 PFS，并通过 PI3K/Akt 和 MAPK 通路改变信号传导。

　　这是第一个病例系列，据我们所知，评估帕唑帕尼（Pazopanib）和替莫唑胺联合治疗晚期肉瘤患者的可行性。我们的数据虽然是回顾性的，包括小样本量和一系列肉瘤亚型，但初步表明这种组合是可以耐受的，并且可能值得考虑进一步研究这种方案在一部分难治性肉瘤患者中的疗效。这种联合方案帮助克服对单药帕唑帕尼耐受的能力无法从该病例系列中推断出来，需要在前瞻性随机临床试验中与接受替莫唑胺单药治疗的组进行评估。在我们的机构，并根据研究表明当与替莫唑胺联合使用时需要显着改变 VEGFRi（瓦他拉尼和凡德他尼）的剂量。根据之前使用替莫唑胺和 VEGFi 贝伐单抗联合治疗孤立性纤维瘤的研究，选择了我们机构使用的替莫唑胺间歇给药（150 mg/m27 天，7 天休息）肿瘤。

　　本研究中接受联合治疗的患者的中位 PFS 为 3.5 个月，范围为 0-15。在我们的队列中有 3 名患者开始接受联合治疗，并且已经经历了疾病的快速进展到需要入住 ICU 的程度。这三名患者的中位 PFS 为 1 个月，而其余患者为 8 个月。这表明可能有两个不同的患者群体。一个从联合治疗中没有获益并且通常甚至不可能耐受甚至一个周期的人群，以及可能从联合治疗中获得轻微益处的第二个人群，但是其中可能没有一个人群可能被认为是对联合治疗的真正反应者。

　　在该人群中，患者接受帕唑帕尼（Pazopanib）单药治疗的中位时间为 7.5 个月（范围 2-19 个月）。在该病例系列中，帕唑帕尼单药治疗的中位时间似乎长于 PALETTE 试验，其中帕唑帕尼治疗的中位时间为 16.4 周（范围 0-79）。这可能反映了本病例系列评估的患者数量少和肉瘤亚型范围广，而 PALETTE 试验随机分配了 369 名患者，仅包括最常见的 STS 组织学亚型。此外，PALETTE 试验包括在至少一种先前的标准化疗中取得进展的患者。在本研究中加入替莫唑胺导致 8 名患者中有 4 名获得临床益处，其中 3 名患者仍在接受联合治疗。相比之下，难治性或转移性 STS 患者的 II 期研究表明，替莫唑胺单药治疗的临床获益率为 20% 至34%。这些研究报告的 PFS 约为 2 个月，而平滑肌肉瘤患者对反应的益处最大。有趣的是，虽然我们的队列中有两名患有平滑肌肉瘤的患者，但这些患者并不是获得最大程度的临床益处的患者。尽管这里的研究结果初步表明联合治疗对这些患者的潜在益处，但由于无法在研究之间进行直接比较，因此无法得出确切的结论。因此，在前瞻性研究的背景下进一步探索这些发现将是有趣的。

　　总之，我们的回顾性病例系列评估了将替莫唑胺添加到帕唑帕尼（Pazopanib）治疗中的晚期肉瘤患者的可行性，这些患者主要开始发展缓慢的疾病进展。发现替莫唑胺与帕唑帕尼的组合是可以耐受的。为了确定替莫唑胺是否能扩大帕唑帕尼与替莫唑胺单药治疗相比的临床获益，需要完成一项大型、随机、前瞻性研究。下一代测序可以帮助识别肉瘤亚型特异性改变并帮助阐明关键的预测性生物标志物。微信扫描下方二维码了解更多：