本研究旨在确定多激酶抑制剂培唑帕尼（Pazopanib）是否与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI：丙戊酸盐、伏立诺他）相互作用以杀死肉瘤细胞。在多个肉瘤细胞系中，在临床上可达到的剂量下，培唑帕尼和 HDACI 以加和大于加法的方式相互作用，导致肿瘤细胞死亡。药物组合增加了 LC3-GFP 和 LC3-RFP 囊泡的数量。Beclin1 或 ATG5 的敲低显着抑制了药物组合的杀伤力。c-FLIP-s 和 BCL-XL 或显性阴性 caspase 9 的表达在较小程度上降低了药物组合的毒性；FADD 或 CD95 的敲除具有保护作用。需要激活 AKT 和激活 MEK1 的表达来强烈抑制药物组合的杀伤力。药物组合灭活mTOR和活化mTOR的表达强烈抑制药物组合致死率。与单独使用任何一种药物相比，用培唑帕尼和丙戊酸盐治疗携带肉瘤肿瘤的动物导致肿瘤体积的减少大于累加。由于培唑帕尼和 HDACI 都是 FDA 批准的药物，我们的数据支持进一步确定这种药物组合是否是临床上有用的肉瘤治疗方法。
本研究旨在确定多激酶抑制剂培唑帕尼（Pazopanib）是否与 HDAC 抑制剂相互作用以杀死肉瘤细胞。我们的数据表明，培唑帕尼和丙戊酸盐/伏立诺他以一种相加的方式相互作用，从而在体外杀死肉瘤细胞。Chan 等人最近的一项研究。在甲状腺癌细胞中使用其他 HDAC 抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂（包括培唑帕尼）联合使用，支持我们的研究结果。
我们小组先前的研究表明，多激酶抑制剂索拉非尼增加了肿瘤细胞中 LC3-GFP 囊泡的水平，提示自噬。多激酶抑制剂培唑帕尼（Pazopanib）增加了 LC3-GFP+囊泡的水平，并以氯喹依赖性和时间依赖性的方式增加了 LC3-RFP+囊泡的程度，表明正在发生自噬通量。敲除 Beclin1 或 ATG5 可阻止药物诱导的 LC3-GFP+/LC3-RFP+囊泡形成，并保护细胞免受培唑帕尼 + 丙戊酸盐治疗的毒性作用。最近在膀胱癌细胞中报道了使用类似于我们自己的帕唑帕尼的自噬数据。除了自噬，我们还确定了内在或外在凋亡途径是否在培唑帕尼/HDAC 抑制剂药物组合引起的细胞杀伤中起作用。线粒体保护蛋白 BCL-XL 或 caspase 8 抑制剂 c-FLIP-s 的过表达显着降低了药物组合的杀伤力。由于 caspase 8 似乎在细胞死亡中发挥作用，我们确定是否涉及死亡受体信号传导。敲除死亡受体 CD95 或死亡受体/半胱天冬酶 8 对接蛋白 FADD 也显着降低了药物组合引起的细胞杀伤。最后，我们确定我们的体外研究结果是否转化为动物模型系统。在使用的药物剂量和治疗时间内，培唑帕尼和丙戊酸盐均未导致肿瘤质量大幅减少。然而，用药物组合治疗动物导致肿瘤生长速度显着降低。总的来说，我们的研究结果表明，帕唑帕尼与 HDAC 抑制剂联合使用可能是治疗软组织肉瘤的一种新方法。
在我们的体外肿瘤细胞研究中，使用临床上可达到的药物剂量，我们注意到通常与调节细胞存活相关的信号转导通路的活动发生了相对适度的变化。例如，在药物暴露后，AKT 通路的活性没有明显改变，ERK1/2 的活性仅适度下降。然而，AKT或MEK1的活化形式的表达导致细胞免受药物组合的保护，两种活化激酶的表达几乎消除了细胞杀伤。与我们的 AKT 和 ERK1/2 数据相反，mTOR 的磷酸化/活性几乎被药物联合治疗消除，这与增强的毒性自噬相关。值得注意的是，激活的 mTOR 的表达消除了自噬的诱导（未发表的数据）。因此，我们还进行了研究，其中表达了激活形式的 mTOR 和 p70 S6K，并用药物处理了 HT1080 细胞；活化的 mTOR 的表达显着降低了药物组合的杀伤力，而 p70 S6K 的表达几乎没有影响。
我们发现，用培唑帕尼和丙戊酸盐对携带预先形成的肿瘤的动物进行几天的治疗表明，与单独使用任何一种药物治疗相比，这些药物相互作用以抑制已建立的 HT1080 肿瘤的生长。在实验期间，动物的体重和行为没有明显改变（未发表的观察结果）。该数据与我们的体外研究结果相结合，表明培唑帕尼和丙戊酸盐联合治疗可用于软组织肉瘤治疗。
培唑帕尼（Pazopanib）目前正在广泛的恶性肿瘤中进行测试/研究，认为其作为抗血管生成剂的假定抗癌作用被认为起作用。很少有研究探讨培唑帕尼是否可以作为直接抗肿瘤细胞剂。然而，我们使用肉瘤肿瘤细胞系的体外数据表明，培唑帕尼可以直接作用于肉瘤细胞中的生长因子受体，从而增强它们对帕唑帕尼和丙戊酸盐药物组合的反应性。本手稿范围之外的进一步研究将需要更详细地确定培唑帕尼和丙戊酸盐相互作用以杀死肿瘤细胞。微信扫描下方二维码了解更多：
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