厄达替尼erdafitinib在试验中的作用介绍

　　厄达替尼（Erdafitinib）人群 PK-PD 分析的主要目标是将厄达非替尼血浆浓度与血清磷酸盐浓度的时间进程联系起来，并量化癌症患者血清磷酸盐的 IIV 和个体内变异性。根据最终的 PK-PD 模型，血清磷酸盐浓度随 厄达替尼游离药物浓度增加：游离浓度加倍导致药物相关磷酸盐变化增加 1.8 倍。因此，接受 8 mg 厄达替尼qd 的典型男性个体的血清磷酸盐浓度将在第 14 天从治疗前基线 3.08 增加到 5.56 mg/dl，在血清磷酸盐浓度的 5.5 至 7.0 mg/dl 目标范围内。对于接受 6 或 9 mg qd 的典型个体，血清磷酸盐浓度将在第 14 天分别从治疗前基线 3.08 增加到 5.01 mg/dl 和 5.82 mg/dl。使用 6 mg qd 给药方案，与 8 和 9 mg qd 方案相反，典型个体未达到 5.5–7.0 mg/dl 的预定目标。

　　此外，临床磷酸盐数据表明药物对磷酸盐的影响会随着时间的推移而减弱。模拟药物效应的斜率随时间下降，预计 9.5 个月后下降 50%。治疗 1 个月后血清磷酸盐浓度开始下降，9 个月后连续每日给药 8 mg 后下降约 1 mg/dl。血清磷酸盐浓度随时间的下降有助于减少与高磷酸盐浓度相关的潜在不良事件（如果有的话）。这种磷酸盐浓度随时间衰减对临床疗效的影响仍然未知，需要进一步研究。延长治疗中断后观察到的较低磷酸盐浓度可能与磷酸盐稳态有关，因为它发生在厄达非替尼浓度可忽略不计并且似乎呈现出重要的受试者间变异性时。由于治疗中断后的长期随访数据数量有限，长期随访后磷酸盐浓度的行为目前尚不确定，需要进一步调查以确定磷酸盐浓度是否会再次升高至治疗前基线.应该注意的是，所有观察到的磷酸盐变化都归因于药物作用。一些已知会影响磷酸盐浓度并存在于足够数量的受试者中的因素，即使用磷酸盐结合剂进行药物治疗（如果磷酸盐浓度 >7 mg/dl) 和昼夜节律进行了测试，但在模型中未发现有统计学意义。请注意，对于研究进行，如果可能，应避免使用已知会增加磷酸盐水平的药物。在足够数量的待测试对象中未发现可能影响磷酸盐稳态的其他因素（其他药物、感染、饮食改变）。任何此类因素，如果存在的话，仍然可以通过随机效应在个人层面上间接解释。饮食变化）没有在足够数量的受试者中进行测试。任何此类因素，如果存在的话，仍然可以通过随机效应在个人层面上间接解释。饮食变化）没有在足够数量的受试者中进行测试。任何此类因素，如果存在的话，仍然可以通过随机效应在个人层面上间接解释。

　　基于 PK-PD 模型的模拟支持在第 1 周期第 14 天个体化上调至 9 mg 的 8 mg 起始剂量最大限度地增加了具有理想血清磷酸盐浓度的患者数量，同时限制了治疗中断的次数。按照 BLC3001 的计划提高血清磷酸盐的滴定阈值有助于进一步改善这些方面。在治疗选择有限的人群中，目标患者比例的小幅增加被认为具有临床意义。提议的方案最大限度地提高了目标内患者的比例，而低于目标的患者仍会从厄达非替尼中受益。此外，初步暴露反应分析支持即使磷酸盐浓度的微小变化也可能对临床终点（如 ORR、PFS 和总生存期）产生相关影响。最后，上述分析支持使用绝对磷酸盐浓度而不是相对于基线的相对变化。

　　模拟证实了年龄、种族、体重、肝损伤和肾损伤通过 PD 指导的剂量调整得到了充分的纠正。性别差异主要是由于基线磷酸盐的差异而不是暴露的差异，女性的磷酸盐基线平均比男性高 0.37 mg/dl。然而，基于 PK-PD 模型，男性和女性之间磷酸盐浓度相对于基线的相对增加是相似的。因此，无需根据性别或其他评估的协变量进行进一步的剂量调整。

　　模拟分析的一个限制是所有模拟和剂量调整仅基于磷酸盐浓度，而在临床试验中，剂量的上调、中断和减少也基于临床医生的判断，并由其他安全终点触发，如研究方案。然而，不同情景之间的比较结论预计将保持有效，因为这些因素的影响将类似地适用于模拟情景。尽管来自人类患者治疗的临床数据是不可预测的，并且临床试验结果对于确定特定化合物的给药方案是必要的，但此处提供的分析提供了相关工具，以告知选择剂量算法的不同元素。

　　总之，PK-PD 模型提供了对厄达替尼浓度相关磷酸盐随时间变化的洞察，并支持厄达替尼的给药算法，该算法最大限度地提高目标磷酸盐范围内的患者比例以提高疗效，同时最大限度地减少高于磷酸盐安全阈值的患者比例。将磷酸盐暴露与临床疗效和安全终点（总体反应率、存活率和选定不良事件的发生率）联系起来的后续工作进一步支持了 PD 指导的厄达非替尼给药算法的相关性。更多详情可咨询下方微信。