易瑞沙/吉非替尼诱导的韩国肺癌患者间质性肺病

　　间质性肺病 (ILD) 是吉非替尼（易瑞沙）的严重不良反应。我们检查了接受吉非替尼治疗的韩国非小细胞肺癌患者药物诱导的 ILD 的发生率和临床特征。

　　材料和方法

　　在 2002 年 1 月至 2011 年 12 月期间在首尔国立大学医院开始吉非替尼治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中进行了一项回顾性队列研究。吉非替尼治疗后出现新的异常放射学发现并伴有呼吸道症状的患者被定义为可能的肺部不良反应。研究人员独立审查了患者的医疗记录，以确定肺毒性的原因。

　　结果

　　在评估的 1114 名患者中，128 名患者（11.5%）在服用吉非替尼后出现肺部不良反应。98 名患者 (8.8%) 发生感染性并发症，15 名患者 (1.3%) 发生 ILD。15 名吉非替尼诱导的 ILD 患者中有 9 名 (60.0%) 经历了致命的临床过程，符合不良事件通用术语标准 4 级 (n=3) 或 5 级 (n=6)。在多变量分析中，基线时较低的血清白蛋白水平（≤ 3.0 g/dL）与吉非替尼诱导的 ILD 的发展显着相关（优势比，3.91；95% 置信区间，1.20 至 12.71）。

　　结论

　　韩国 NSCLC 患者中吉非替尼诱导的 ILD 的发生率与世界范围内报告的相似，但低于日本人群报告的值。ILD 通常是吉非替尼的危及生命的不良反应，ILD 的发生与基线血清白蛋白水平降低显着相关。

　　吉非替尼（易瑞沙）被认为是一种可接受的安全口服药物，因为与其使用相关的最常见毒性是轻度和自限性，例如皮肤毒性和腹泻。然而，在吉非替尼治疗期间发生 ILD 是一种药物相关毒性，有时会产生严重后果。2003 年，食品和药物管理局 (FDA) 对 50,000 名接受吉非替尼的患者进行的分析报告称，全球 ILD 的发病率为 1% 。值得注意的是，据报道，日本人群中 ILD 的发病率在临床试验中介于 2.4% 和 5.4% 之间。在其他亚洲研究中，ILD 的发病率也超过了全球发病率；在台湾患者中，据报道为 2.3%。然而，在我们的研究中，ILD 的发生率为 1.3%，与全球报道的值相似。这远低于其他亚洲人群的报道，包括对日本和台湾患者的研究。

　　日本的几项研究已经确定了 ILD 的危险因素，但报告的研究结果不一致。在本研究中，我们试图通过收集所有可能的风险因素（包括实验室结果和在先前研究中评估的临床因素）来确定吉非替尼治疗的 NSCLC 患者 ILD 的风险因素。与之前的结果不同，吉非替尼治疗开始时血清白蛋白水平较低是发生吉非替尼诱导的 ILD 的唯一风险因素。一项较小的日本研究评估了 ILD 与包括白蛋白水平在内的几个实验室值之间的关联，但未发现显着关联。

　　吉非替尼（易瑞沙）引起 ILD 的机制尚不清楚。然而，减少 EGFR 磷酸化导致再生上皮增殖减少可能会增加肺纤维化。我们发现较低的血清白蛋白水平可能是预测吉非替尼诱导的 ILD 的重要替代标志物。值得注意的是，与吉非替尼给药前相比，ILD 发展时的白蛋白水平下降（从平均 3.51 到 3.03 g/dL）。甲氨蝶呤治疗也会出现类似的现象。甲氨蝶呤是一种常用的抗肿瘤药物和免疫调节化合物。其肺毒性已得到很好的描述。低白蛋白血症是甲氨蝶呤引起的肺毒性（治疗前或治疗期间）的诱发因素。据推测，低蛋白血症导致的甲氨蝶呤蛋白质结合程度较低和游离甲氨蝶呤水平较高可能会增强甲氨蝶呤治疗患者的药物引起的肺毒性。吉非替尼还主要与血浆蛋白结合，包括人血清白蛋白 (90%) 和 α-1 酸性糖蛋白 (78%)。同样，甲氨蝶呤与血浆蛋白结合（~50%）。特尔海涅等人报告了与另一种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼相关的致命 ILD 病例，厄洛替尼和代谢物血浆水平较高，并表明高药物和代谢物水平会导致严重的肺部不良反应。使用这些药物，较低的白蛋白水平可能导致较高水平的游离吉非替尼并增强肺毒性。在对另一种靶向药物单克隆抗体的研究中，低白蛋白水平被确定为癌症患者发生肺部不良反应的风险因素。然而，吉非替尼相关 ILD 的原因是多因素的，我们的研究结果很难证明低白蛋白血症与吉非替尼诱导的 ILD 发展之间的因果关系。此外，低白蛋白血症本身就是疾病严重程度和营养不良的标志，许多混杂的临床因素可影响低白蛋白血症的发展。

　　总之，在韩国 NSCLC 患者中吉非替尼（易瑞沙）诱导的 ILD 的发生率与世界范围内的报告相似，但低于日本人群报告的值。基线时较低的血清白蛋白水平 (≤ 3.0 g/dL) 是吉非替尼诱导的 ILD 的唯一预测因素。ILD 是一种严重的不良反应，临床医生应注意吉非替尼诱发 ILD 的可能性，尤其是在血清白蛋白水平较低的患者中。微信扫描下方二维码了解更多：