黑色素瘤细胞对达拉非尼(dabrafenib)的敏感性

　　黑色素瘤是最致命的皮肤癌之一，由于对化疗药物的强烈抵抗，导致大多数与皮肤相关的死亡。在本研究中，我们研究了达拉非尼（dabrafenib）在人黑色素瘤细胞系 A375 和 MEL624 中诱导的耐药机制。我们的研究支持在用达拉非尼治疗后黑色素瘤细胞中诱导内质网（ER）应激和自噬。此外，ER 应激诱导的自噬保护黑色素瘤细胞免受达拉非尼 的毒性。此外，抑制 ER 应激和自噬可促进黑色素瘤细胞对 dabrafenib 的敏感性。总之，数据表明 ER 应激诱导的自噬决定了黑色素瘤细胞对 dabrafenib 的敏感性。

　　在这项研究中，首先，我们想研究达拉非尼（dabrafenib）是否会在两种黑色素瘤细胞系中引起自噬；第二，达拉非尼诱导的这种自噬是否受内质网应激的调节；第三，阻断ER应激和自噬是否可以提高达拉非尼治疗黑色素瘤细胞的疗效。我们提供的证据表明，ER 应激诱导的自噬可以保护黑色素瘤细胞免受达拉非尼的毒性，并且阻断 ER 应激和自噬可以增强治疗黑色素瘤的药物疗效。这些结果为我们提供了一种新的、更有效的基于达拉非尼的黑色素瘤化疗途径。

　　在过去的二十年中，已经开发出大量的化疗药物。然而，晚期黑色素瘤的预后仍然很差，并导致大部分死亡率。高死亡率主要是由于化疗无效和肿瘤抵抗力强所致。达拉非尼（dabrafenib）是一种 B-Raf 抑制剂，是目前用于治疗与 B-Raf 基因突变相关的黑色素瘤的药物，该突变对细胞生长的调节至关重要。临床数据表明，对于晚期 B-RafV600E突变黑色素瘤患者，单次达拉非尼治疗有效 6-7 个月，之后出现耐药性。耐药性现在是黑色素瘤治疗中的一个大问题，许多途径已经与耐药性有关。尽管如此，达拉非尼治疗中耐药的具体机制仍有待阐明。

　　已知各种抗癌试剂可诱导自噬，并且自噬被广泛认为是与调节癌症发展和进展相关的重要过程。癌症治疗中的自噬是否作为肿瘤促进剂或抑制剂仍然存在争议。而在一些 B-Raf 突变黑色素瘤的研究中，自噬的激活与耐药性有关，并提供了一种关键的营养补充剂，有助于黑色素瘤的细胞存活，在其他研究中，药物诱导的自噬被证明可以提高水平衰老标志物，显示其作为肿瘤抑制因子的作用。迄今为止，在以达拉非尼为基础的化疗中，自噬的作用尚未得到很好的表征。我们的数据表明，达拉非尼以剂量依赖性模式诱导自噬，靶向达拉非尼诱导的自噬克服了黑色素瘤细胞的耐药性。

　　新出现的证据表明，ER 应激有助于激活与多种癌症中的抗癌药物耐药性相关的自噬。然而，关于达拉非尼（dabrafenib）诱导的黑色素瘤耐药性中自噬和 ER 应激之间的联系知之甚少。我们之前曾报道过自噬调节结直肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性并且自噬的激活与药物诱导的 ER 应激反应有关（未发表）。在我们对黑色素瘤的研究中，我们发现达拉非尼可以诱导 ER 应激并进一步激活自噬。PERK 信号传导在该机制中起着关键作用，因为 PERK 敲低会在很大程度上损害诱导的自噬水平。因此，我们目前的研究支持达拉非尼诱导的 ER 应激可以进一步激活自噬，因此在黑色素瘤治疗中的 ER 应激-自噬链接中提供多个潜在靶点。

　　总之，我们的研究支持在用达拉非尼（dabrafenib）治疗后黑色素瘤细胞中诱导 ER 应激和自噬，并且 ER 应激诱导的自噬保护黑色素瘤细胞免受 dabrafenib 影响。此外，抑制 ER 应激和自噬可促进黑色素瘤细胞对达拉非尼的敏感性。这些结果为我们提供了有希望的证据，即抑制自噬和内质网应激可能对传统的达拉非尼化疗产生治疗作用。需要进一步的研究和临床试验来确定 B-Raf 突变黑色素瘤中的自噬操作以及其他抗癌药物是否对患者有益。微信扫描下方二维码了解更多：