药物暴露与吉非替尼(gefitinib)反应之间的关系

　　吉非替尼（gefitinib）是 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者的基本药物。批准剂量250mg/天是基于有限的临床试验，本研究旨在探索药物暴露与吉非替尼反应之间的关系。通过 LC-MS/MS 测定了 87 名携带 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者的C谷。C谷的中位数为 173.9 ng/ml (P25–P75, 130.5–231.2 ng/ml)，通过 X-Tile 确定截止值 200 ng/ml。C谷 < 200 ng/ml 和 C谷 ≥ 200 ng/ml 组之间的 PFS没有显着差异（17.3 VS 14.8 个月；p = 0.258）。C槽与皮疹、腹泻和肝毒性无显着相关性。非吸烟者比吸烟者享有更长的 PFS（18.7 VS 9.3 个月；p = 0.025）。结果表明，对于EGFR敏感突变的NSCLC患者，低谷浓度组的PFS并不逊于高谷浓度组，减量是上述患者调整给药方案的合理建议。需要更多的临床试验来探索吉非替尼的精确给药方案。

　　吉非替尼（gefitinib）是 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者的标准疗法，然而，很少有临床试验讨论吉非替尼暴露与药物效应之间的关联。到目前为止，批准的 250 mg/天剂量是否是 EGFR 敏感突变患者的合理剂量方案仍然存在争议。我们进行了这项回顾性研究，以评估药代动力学因素对 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者吉非替尼药物疗效和药物不良反应的影响。我们的研究结果表明，对于 EGFR 敏感突变的患者，在使用吉非替尼 250 mg/天后，C谷 < 200 ng/ml 组的无进展生存期并不逊于更高谷浓度（C谷  ≥ 200 ng/ml) 组。同时，谷浓度与皮疹、腹泻和肝毒性等不良反应无显着相关性。此外，非吸烟者享有更好的无进展生存期。据我们所知，这项研究提供了第一个证据，表明患者间的药代动力学变异性不是 EGFR 敏感突变患者吉非替尼反应变异的主要原因。

　　分子靶向抗癌药物的特征之一是剂量和疗效与安全性的反应并不紧密相关。关于吉非替尼（gefitinib），在晚期肺癌易瑞沙剂量评估（IDEAL-1 和 –2）试验中，250 毫克/天的反应率与 500 毫克/天的反应率相当，并且副作用更轻。NEJ002 研究的结果相似，其中减剂量组的无进展生存期和总生存期往往更好，或至少与标准剂量组相似。我们的结果进一步证实了这一现象。最近，一项关注 BSA 与 PFS 关系的回顾性研究表明，对于携带 EGFR 突变的患者，BSA 较高（≥1.5 m2）患者的中位 PFS 明显低于 BSA 较低的患者（< 1.5 m2)（10.4 VS 18.0 个月；p = 0.019，对数秩检验）。作者假设血液浓度与 BSA 呈负相关，然后影响吉非替尼的反应。然而，这一假设尚未在我们的研究中得到证实。在我们的研究中，BSA 和谷浓度没有显着相关性。

　　此外，临床前和临床研究均表明，吉非替尼（gefitinib）在肿瘤和皮肤中的浓度远高于异种移植小鼠和患者的血浆浓度，表明吉非替尼的潜在组织浓度。在本研究中，谷浓度范围为 34.0 ng/mL 至 503.0 ng/mL。根据文献，肿瘤浓度与血浆浓度的比值范围为 1.12~250 比 1（中位数 40 比 1），这表明存在巨大的个体差异。豪拉 EB等人。报道在手术肿瘤中检测到的最低肿瘤浓度为 3.638 μM，这远高于吉非替尼在具有 EGFR 敏感突变的细胞系中生长的 IC50（H3255 细胞系的吉非替尼 IC50 = 0.04 μM）。与 IDEAL1 和 IDEAL2 临床试验的结果一致，我们的研究进一步证明，在具有 EGFR 敏感突变的患者中，一旦达到足以阻断酪氨酸激酶的血浆水平，额外的血浆浓度升高不太可能改善反应。

　　我们的研究表明，对于 EGFR 敏感突变的患者，非吸烟者享有更长的 PFS。这与几项随机试验的结果一致。全基因组测序分析表明，与从不吸烟的肺癌患者（每 Mb 突变：中位数 0.6，范围 0.6–0.9) 。根据吸烟史，突变频率的差异和独特的突变集可能导致预测和/或预后意义的潜在差异。未来对吸烟史预测差异的研究可能会导致当前靶向治疗的优化，关于吸烟相关肺癌爆发的详细机制研究对于癌症治疗具有重要价值。

　　总之，我们的回顾性分析表明，在标准剂量的吉非替尼（gefitinib）下，对于 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者，谷浓度较低的患者在临床上可能与谷浓度较高的患者相当。在 250 mg/d 剂量下 EGFR 突变的 NSCLC 患者中，吉非替尼 PKs 与其临床结果不密切相关。因此，减少剂量是调整剂量计划的合理建议。有必要进行前瞻性临床试验，以阐明和探索 EGFR 敏感突变患者的精确给药方案。同时，非吸烟者在这组特定的 NSCLC 患者中享有更好的无进展生存期。微信扫描下方二维码了解更多：