EGFR非依赖性耐药机制对奥希替尼/奥西替尼的重要性

　　奥希替尼/奥西替尼最初被批准用于 T790M 阳性 NSCLC，最近被批准用于EGFR突变 NSCLC的一线治疗。然而，对奥希替尼的耐药机制尚未完全描述。

　　实验设计：

　　使用来自 MD Anderson Lung Cancer Moonshot GEMINI 和 Moffitt Cancer Center Lung Cancer 数据库的队列，我们收集了接受奥希替尼治疗的患者的临床数据。在一部分患者的进展时进行分子谱分析。

　　结果：

　　在接受奥希替尼/奥西替尼治疗的 118 名患者中，42 名患者在进展时进行了分子分析。21 名 (50%) 患者保留了 T790M，21 名 (50%) 患者丢失了 T790M。EGFR C797 和 L792 (26%) 突变是最常见的耐药机制，仅在 T790M 保留病例中观察到。MET 扩增是第二常见的改变 (14%)。在包括 PIK3CA、FGFR 和 RET 在内的 22 个基因/通路中观察到了反复发生的改变。临床前研究证实 MET、PIK3CA 和上皮间质转化 (EMT) 是潜在的耐药驱动因素。细胞周期基因的改变与较短的中位 PFS 相关（4.4 个月 vs 8.8 个月，p=0.01）。在 76 名进展患者中，47 例患者继续使用奥希替尼，中位第二次无进展生存期 (PFS2) 为 12.6 个月；21 名患者接受了局部巩固放疗，中位 PFS 为 15.5 个月。与停药相比，在进展后继续使用奥希替尼与更长的总生存期相关（OS 11.2 与 6.1 个月，p=0.02）。

　　结论：

　　奥希替尼/奥西替尼耐药与多种主要不依赖 EGFR 的基因组改变有关。在进展后继续使用奥希替尼，单独或与放疗联合使用，可能会为选定的患者提供延长的临床益处。

　　在这项研究中，我们回顾了一组在 MDACC 和 MCC 接受奥希替尼/奥西替尼治疗的晚期 NSCLC 患者。与停止使用奥希替尼的患者相比，在进展后继续使用奥希替尼的患者临床结果有所改善。由于回顾性分析的性质，这一结果可能会受到选择偏倚的影响，即在出现明显进展和临床恶化的情况下，医生不得不选择停用奥希替尼。然而，在进展后继续 TKI 的做法得到了先前报告的支持，即惰性和小体积进展的患者受益于继续 TKI。这种观察背后的生物学机制被假设为在局部疾病进展的情况下，药物可能会继续抑制大多数肿瘤细胞；此外，代偿途径可能在治疗期间上调，因此停药可能导致“肿瘤发作”。在我们的队列中，大约一半继续使用奥希替尼的病例也接受了对进展部位的局部巩固放疗。这种做法得到了随机 II 期试验的支持，该试验表明，与寡转移性 NSCLC 患者的维持或观察相比，积极的局部巩固治疗 (LCT) 可延长进展时间。这种方法的基本原理是局部巩固疗法减少了耐药亚克隆肿瘤的负担，而继续使用奥希替尼则抑制了敏感细胞。我们目前正在一项随机 II 期研究 ( NCT03410043)中评估 LCT 在接受奥希替尼治疗的 EGFR 突变肺癌中的作用。

　　然后，我们分析了奥希替尼/奥西替尼进展时的基因组分析数据。我们发现细胞周期基因改变（CDK4/6 或 CCND/E1 扩增，或 CDKN2A 丢失）与较差的结果相关，强调需要为这些患者提供新的治疗选择。在我们的队列中，我们确定了已知和新的奥希替尼耐药机制，根据先前的研究，这些机制可分为三组：1）通过三级突变重新激活 EGFR 通路；2) 激活已知的旁路信号通路，例如 MET 或 ERBB2 扩增，或 PIK3CA 突变；3) 可能促进“重新布线”和减少对 EGFR 或旁路信号的依赖的改变（例如 EMT、SCLC 等）。在我们的队列中，三级 EGFR 突变是最常见的耐药机制（11/42，26%）。至于旁路信号，在 T790M 保留和 T790M 损失中均观察到 MET 扩增，是第二常见的阻力机制（6/42，14%）。除了MET，我们还观察到其他可能的驱动癌基因扩增或突变的病例，包括PIK3CA、BRAF、FGFR和PDGFR。在我们的临床前模型中，发现PIK3CA热点突变导致奥希替尼耐药，但仅BRAF、FGFR和PDGFR过表达并非如此。PIK3CA 突变是否决定对 EGFR TKI 的治疗反应仍然存在争议。PI3K 通路激活在奥希替尼治疗的耐药 EGFR 突变肺癌中的作用值得进一步评估。除了癌基因驱动介导的耐药性外，我们发现肿瘤微环境中的神经内分泌和间充质细胞重新布线以及细胞因子的变化也会影响肿瘤细胞对治疗的敏感性。我们发现肾上腺素在体外降低了 EGFR 突变细胞对奥希替尼的敏感性。用普萘洛尔阻断 β 肾上腺素能逆转这种耐药表型。这些数据强调了了解 T790M 阴性耐药机制的重要性，重点是细胞因子介导的变化。

　　其他几个小组已经研究了对第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼/奥西替尼耐药的机制。在这里，我们描述了 NSCLC 中奥希替尼耐药的分子景观以及可能延长奥希替尼获益的临床实践。我们发现，与第一代 EGFR 抑制剂相比，奥希替尼的耐药机制主要不依赖于 EGFR，包括 MET 扩增、PI3K 通路激活和上皮间质转化。通过 C797/L792 突变在 T790M 保留病例中更频繁地发生 EGFR 依赖性耐药，而 EGFR 突变也可能发生在 EGFR-T790M 克隆耗竭环境中。因此，对奥希替尼耐药患者的治疗策略将需要针对这些不同的亚组进行调整。在进步的时候，单独使用奥希替尼或与局部巩固治疗联合使用与选定患者的临床获益相关。我们对奥希替尼/奥西替尼治疗的肺癌的分子谱和临床结果的分析强调了 EGFR 非依赖性耐药机制对奥希替尼的重要性，并为延长选定患者的临床获益提供了潜在的治疗策略。

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