奥希替尼(osimertinib)在实践中的疗效与临床试验相当

　　奥希替尼（osimertinib）的疗效和安全性在临床试验中得到证实；然而，真实世界的临床数据，特别是耐药性分布，是有限的。在这里，我们调查了奥希替尼在实际实践中的疗效、安全性和耐药性。我们回顾了 2016 年 2 月至 2017 年 6 月期间开始使用奥希替尼的 T790M 突变阳性肺癌患者的病历。还分析了获得对奥希替尼耐药后获得的活检样本的分子病理学数据。该研究包括 23 名中位年龄为 59 岁的患者。中位随访时间为 11.9 个月（IQR，4.7-15.8）。17 例（73.9%）患者达到客观缓解，22 例（95.7%）患者疾病得到控制。中位无进展生存期 (PFS) 为 7.4 个月 (95% CI, 3.6–11.0)。除 1 例肺炎外，不良事件极少。在经历疾病进展的 14 名患者中，10 名接受了重新活检。T790M 突变在 7 名患者 (70%) 中消失，1 名患者出现野生型转化。T790M 丢失组的 PFS 短于 T790M 持续组（4.4 个月对 7.7 个月）。两名小细胞转化患者对随后的化疗反应良好。一名患者发生了 C797S 突变，在两个周期的吉西他滨和顺铂后，随后六个周期的派姆单抗治疗后变得无法检测到，之后该患者对奥希替尼反应良好。总之，奥希替尼在实际实践中显示出与临床试验中观察到的疗效和安全性相当的良好疗效和安全性。

　　本研究确定的奥希替尼（osimertinib）疗效与之前报道的结果相当，显示 ORR 为 73.9%，PFS 为 7.4 个月。排除一例导致停药的严重肺炎病例，奥希替尼显示出可控的毒性特征，不良事件极少。目前的结果表明，在现实世界的实践中，奥希替尼是 T790M 突变阳性 NSCLC 的一种有效且安全的治疗选择。

　　获得性耐药是与大多数靶向药物相关的不可避免的问题。在本研究中，大多数对奥希替尼（osimertinib）反应良好的患者在 1 年内出现疾病进展。由于奥希替尼是一种相对较新发布的药物，预计对该药物产生耐药性的患者数量将迅速增长。因此，需要阐明抗性机制以设计克服这种抗性的策略。已经提出了几种对奥希替尼耐药的机制。新开发的 C797S 突变会损害奥希替尼与 EGFR 的共价结合，是该药耐药的重要机制。这种突变会影响其他 EGFR 突变选择性抑制剂，例如 olmutinib、HKI-272 和 WZ4002。在我们小组之前的工作中，我们证实了新的第三代EGFR-TKI OBX1-012的无效性，其在控制具有del/T790M/C797S强制表达的Ba/F3细胞方面的功效与奥希替尼相当或 L858R/T790M/C797S。

　　在本研究中，一名患者获得了具有持续致敏外显子 19 缺失和 T790M 突变的 C797S 突变。然而，在两个周期的吉西他滨和顺铂全身化疗和六个周期的派姆单抗后，C797S 突变变得无法检测到，而致敏外显子 19 缺失和 T790M 突变仍然存在。用奥希替尼再治疗导致肿瘤消退。据我们所知，这是首例获得 C797S 突变的患者在全身治疗后恢复对奥希替尼敏感性的案例。程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 的高表达水平是免疫检查点抑制剂 (ICI) 如派姆单抗和纳武单抗的重要预测生物标志物，在 EGFR 突变组中的发生频率相对较低；然而，在本研究中，指定患者表现出高 PD-L1 表达，表明患者对随后的 pembrolizumab 治疗反应良好。此外，高肿瘤突变负荷 (TMB) 与对 ICI 的反应有关;因此，指定患者的高 TMB 表明存在异质肿瘤群。尽管在本研究中仅针对 EGFR 突变评估了肿瘤群的异质性，但全身治疗后对奥希替尼的敏感性恢复可能反映了异质性肿瘤群的存在，该异质性肿瘤群可以响应不同的药理学压力而改变。该病例强调了监测 EGFR 突变肺癌的突变谱与药物方案变化同时进行的必要性，这可能有助于确定适当的后续治疗。

　　在本研究中，除一例肺炎外，奥希替尼（osimertinib）显示出可控的毒性特征，不良事件极少。然而，详细的毒性特征与之前的临床试验（如 AURA3 试验）中观察到的不同。例如，与 AURA3 试验相比，本研究中的血细胞计数异常（包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少）以及肝功能检查异常更为常见。另一方面，在本研究中很少观察到腹泻和皮肤毒性。因为我们旨在研究奥希替尼在现实世界实践中的疗效、安全性和耐药性，所以我们没有控制可能影响血细胞计数和肝功能测试的抗生素等同时给药的药物。此外，包括的患者被允许服用抗组胺药等非处方药。这些因素可能导致研究之间奥希替尼毒性特征的差异。此外，表明种族差异对毒性特征变化的潜在影响。

　　总之，本回顾性观察研究表明，奥希替尼（osimertinib）在实际实践中具有与临床试验中观察到的相似的良好临床活性和毒性特征。在获得对奥希替尼的耐药性后重复活检对于设计后续治疗策略很重要。微信扫描下方二维码了解更多：