依鲁替尼Ibrutinib相关出血的当前临床数据

　　Btk 的发现可以追溯到 1950 年代。1952 年，沃尔特·里德陆军医院的儿科医生奥格登·布鲁顿上校报告了首例 8 岁男孩先天性无丙种球蛋白血症。这种 X 连锁疾病后来被称为 X 连锁无丙种球蛋白血症 (XLA) 或布鲁顿氏无丙种球蛋白血症.1993 年，发现该疾病的分子机制与 Tec 蛋白酪氨酸激酶家族的一个特定成员的突变有关，后来被命名为布鲁顿酪氨酸激酶。Btk 负责多种细胞内B 淋巴细胞中的信号通路，是 B 细胞前体成熟所必需的；XLA 患者缺乏 Btk 导致外周 B 细胞和免疫球蛋白缺乏。Btk 也是适应性免疫反应和淋巴细胞运输中的 B 细胞受体信号传导以及其他功能所必需的。2009 年，开发了第一个人类 Btk 抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）。从那时起，几项临床试验已显示出治疗 B 细胞恶性肿瘤的功效，导致 FDA 批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、套细胞淋巴瘤和淋巴浆细胞淋巴瘤，也称为瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。

　　经过三年的随访，超过一半的依鲁替尼患者会出现出血事件。大多数报告的出血事件是低级别（不良事件的通用术语标准 4.0 (CTCAE) I-II 级出血）.最常见的出血表型是皮下或黏膜出血，包括挫伤、鼻出血、瘀点出血、血尿或瘀斑。 据报道，在随后的试验中，大出血（III-IV 级）的发生率从 4% 到 8% 不等患者超过一年，发生致命性出血的患者不到 1% (0.6–0.7%)。硬膜下血肿是最常见的中枢神经系统 (CNS) 出血形式, 尽管缺血性中风的出血性转化、跌倒后蛛网膜下腔出血和玻璃体出血也有报道。

　　在最初的临床试验中，术后出血占大量出血事件导致需要在侵入性手术之前和之后停药一段时间的修正。在一些临床试验中使用了在小手术前 3 天和大手术前 7 天使用依鲁替尼的方案，1-3 天后重新开始使用该药物。 其他试验将该药物用于14 天（手术前一周和手术后一周）。

　　最初的依鲁替尼临床试验允许纳入使用华法林的患者。然而，这些后来被修改，以排除维生素 K 拮抗剂，因为有出血过多的证据。依鲁替尼目前在华法林使用的情况下是禁忌的。临床试验确实允许使用其他抗凝剂，包括肝素、低分子量肝素 (LMWH) 和直接口服抗凝剂 (DOAC)。临床试验一般不限制其他抗血小板药物与依鲁替尼同时使用，包括阿司匹林、氯吡格雷和非甾体抗炎药 (NSAID)。至少一项临床试验报告称，同时使用抗血小板药物或抗凝剂导致出血率显着增加（69% 的任何级别出血，8% 的同时使用抗凝/抗血小板药物的患者为 8% 的任何级别，28% 的任何级别，4% 级别3–4 在单独使用依鲁替尼的患者中）。据报道，出血与已知抑制血小板功能的其他药物有关，包括维生素 E和鱼油。

　　最后，依鲁替尼确实会发生药物引起的血小板减少症，并且也可能增加出血风险，尽管只是轻微程度。据报道，当该药物作为单一药物使用时，III-IV 级血小板减少症的发生率为 2% 至 13%。更多详情可咨询下方微信。