米托坦(Mitotane)在肾上腺皮质癌患者中的群体药代动力学分析

　　米托坦（Mitotane）是唯一获批用于肾上腺皮质癌（ACC）患者的治疗药物。对于米托坦的药代动力学 (PK) 变异性以及米托坦治疗的优化和个体化，患者需要更好的解释。

　　目标

　　本研究旨在开发一种群体 PK (PopPK) 模型来表征和预测 ACC 患者中米托坦的 PK 曲线，并探索遗传变异对米托坦清除率的影响。最终，我们旨在促进 ACC 患者的米托坦剂量优化和个体化。

　　方法

　　米托坦（Mitotane）浓度和剂量数据是从 ACC 患者口服米托坦并参与荷兰肾上腺网络的医疗记录中回顾性收集的。使用 NONMEM（版本 7.4.1）进行 PopPK 建模分析。药物酶和转运蛋白的基因型、患者人口统计信息和临床特征作为协变量进行了研究。随后，进行模拟以优化治疗方案。

　　结果

　　具有一级吸收和消除的两室模型最好地描述了从 48 名患者收集的米托坦（Mitotane）的 PK 数据。瘦体重 (LBW) 和CYP2C19*2(rs4244285)、SLCO1B3699A>G (rs7311358) 和SLCO1B1的基因型发现 571T>C (rs4149057) 显着影响米托坦清除率 (CL/F)，这将 CL/F 的随机个体间变异性的变异系数 (CV%) 从 67.0% 降低到 43.0%。发现脂肪量（即体重-LBW）显着影响中心分布体积。模拟结果表明，使用开发的模型确定起始剂量有利于缩短达到治疗目标的时间并限制毒性风险。建立了可以有效地将米托坦浓度维持在 14-20 mg/L 的方案。

　　结论

　　一个两室 PopPK 模型充分表征了 ACC 患者的米托坦 PK 曲线。CYP2C19 酶和 SLCO1B1 和 SLCO1B3 转运蛋白可能在米托坦处理中发挥作用。开发的模型在优化米托坦治疗方案和个性化 ACC 患者的初始剂量方面是有益的。仍需要进一步验证这些发现。

　　在目前的研究中，开发了一个两室 PopPK 模型，该模型充分描述了 ACC 患者中米托坦（Mitotane）的 PK 曲线。确定的协变量分别解释了米托坦清除率和分布体积的 24% 和 20.9% 的随机变异性。由于米托坦分布于大多数身体组织中，主要分布在脂肪中，因此认为两室模型结构也符合米托坦的 PK 特性，尽管Q/F参数的宽 95% CI 仍然表明估计的不确定性。三室模型结构，之前已应用于米托坦，在本研究中无法确定，因为米托坦浓度的时间过程不符合三室模型的特征，并且发现三室模型的参数估计无法识别。

　　由于吸收阶段数据有限，首先基于子数据集估计KA，然后固定分析完整数据集。如果基于完整数据集进行估计，则无法识别精确的 KA 估计。Vc/F和Vp/F的估计值相对较大，这与之前的报道和米托坦分布在许多身体组织中的事实一致。LBW 和 FAT 对米托坦分布体积的单独影响在本研究中很有趣，因为它们在生理上是更现实的协变量。结果，发现 FAT 是Vc/F的显着协变量。米托坦在纳入患者中的估计半衰期为 16.4 至 700.6 天，中位数为 101.5 天。这个范围比之前报道的要宽，这可能是因为当前研究中包含的患者数量比原始研究中的更多。在 CL/ F上集成 IOV在当前的研究中解释了受试者内的变异性。IOV 的估计表明，前 500 天的总体清除率增加，随后下降（在线资源 1，图 S4）。这种动态表明米托坦清除的自我诱导，先前已提出，可能暂时存在。

　　本研究首次探索和量化了药物遗传学变异对 ACC 患者米托坦清除率的潜在影响。由于缺乏关于米托坦 PK 途径的知识，因此考虑了来自 DMET™ Plus 阵列的各种 SNP。然而，由于患者数量有限，因此决定通过采用预设选择来关注具有已知功能的 SNP ，尽管还进行了基于 DMET™ Plus 阵列的所有遗传变异的探索性分析。

　　模拟结果还表明，为了降低产生毒性的风险并有效地将米托坦（Mitotane）浓度维持在治疗范围内，更好的策略是将剂量降低的浓度边界设置为 18 mg/L 而不是 20 mg/L。这种早期剂量调整考虑了监测结果未知且未调整剂量的 7 天期间。剂量增加的浓度边界需要为 14 mg/L，因为它会影响将血浆浓度维持在 14 mg/L 以上的充分性。按照模拟指南的建议，TDM 的频率每 21 天设置一次。如果 TDM 的执行频率较低，则需要更大的剂量变化步骤。

　　目前的研究提出了一个两室 PopPK 模型，该模型很好地表征了 ACC 患者的米托坦（Mitotane） PK 曲线。发现CYP2C19*2(rs4244285)、SLCO1B3699G>A (rs7311358) 和SLCO1B1571T>C (rs4149057) 的多态性与米托坦 PK 相关。建议进行进一步的外部或体外评估以确认结果。此外，通过模拟确定了 ACC 患者的优化米托坦治疗方案，开发的模型有助于个性化初始剂量。这些策略应在前瞻性研究中得到证实。

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