曲美替尼(trametinib)与化疗相比总生存期进一步提高

　　曲美替尼（trametinib）是丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 (MEK1) 和MEK 2 的选择性抑制剂，与BRAFV600E/K 突变阳性晚期或转移性黑色素瘤 (MM)患者的化疗相比，可显着提高无进展生存期。然而，关键的临床试验允许随机化疗对照组患者在疾病进展后改用曲美替尼，这混淆了对曲美替尼总生存期 (OS) 优势的估计。我们的目的是评估曲美替尼对OS的转换调整治疗效果并评估每种调整方法在主要疗效人群中的适用性。在随机接受化疗的患者中，67.4% 改用曲美替尼。我们应用了保秩结构失效时间模型、审查权重的逆概率和两阶段加速失效时间模型来获得针对转换调整的相对治疗效果的估计值。意向治疗 (ITT) 分析估计，曲美替尼治疗可使主要疗效人群（数据切割）患者的死亡风险降低 28%（风险比 [HR]，0.72；95%CI，0.52–0.98） 2013 年 5 月 20 日）。被认为合理的调整分析提供了从 0.48 到 0.53 的OS HR点估计值。类似的减少评估一线转移亚组的HR 。与化疗相比，曲美替尼治疗显着降低了BRAFV600E/K 突变阳性晚期黑色素瘤或MM患者的死亡风险和疾病进展风险。调整转换导致HRs 低于标准ITT分析获得的 HR s。但是，CI范围很广，结果对与每种调整方法相关的假设很敏感。

　　在BRAFV600E/K 突变黑色素瘤患者中，与化疗相比，曲美替尼（trametinib）先前已被证明可改善 PFS 和 OS。在使用 2013 年 5 月数据削减的更新 ITT 分析中，OS 治疗效果降低且具有临界统计显着性，可能是由于转换的混杂效应。

　　在调整治疗转换后，与化疗相比，曲美替尼（trametinib）降低了死亡风险，HR 大大低于 ITT 分析的结果，ITT 分析估计曲美替尼的死亡风险降低了 28%。最合理的 RPSFTM、IPCW 和两阶段方法分析估计减少了 47% 到 52%。CI 很宽且具有临界统计显着性，主要是由于调整方法的设计。RPSFTM 和两阶段方法通过设计保留了ITT 分析的P值（尽管也可以进行自举），因此，在 HR 的点估计值降低的情况下，CI 会扩大。IPCW 分析不保留 ITT 分析P值 (PITT 分析中的 = 0.04 降低到IPCW 分析中的P=0.02）。

　　OS HR 的点估计降低并不出人意料。大多数随机分配到化疗组的患者改用曲美替尼（95 名患者中的 64 名 [67.4%]）。鉴于与曲美替尼相关的巨大 PFS 治疗效果，可以合理地预期转换患者的寿命将比他们没有转换治疗时的寿命更长。因此，调整在大多数化疗组患者中观察到的治疗转换预计将对 OS 治疗效果的估计产生重大影响。尽管RPSFTM、IPCW 和两阶段估计等调整方法可能会产生比简单的按协议调整更小的偏差，每种方法都有必须考虑的重要假设。

　　RPSFTM 依赖于常见的治疗效果假设。鉴于大多数转换患者在 PD 后接受了曲美替尼（trametinib），这一假设可能是不可信的，与随机化后立即接受曲美替尼的患者相比，可能导致受益能力降低。对照组和实验组估计的反事实生存时间的比较导致 HR 为 1.00，表明 RPSFTM 分析运行良好。尽管无法精确检验常见的治疗效果假设，但两阶段方法提供了曲美替尼与未转换患者相比特别是在转换患者中的进展后治疗效果的估计，以及曲美替尼与与未转换患者相比的 OS 治疗效果的估计。化疗调整为转换。如果这些估计的效果相似，则可以更自信地做出共同治疗效果的假设，因为无论患者何时接受实验治疗，似乎都从实验治疗中获得了相似的益处。对于主要疗效人群分析，两阶段方法提供了与改用曲美替尼相关的进展后 AF 的估计值为 1.65（95% CI，1.11-2.45；AF > 1 表明治疗可延长生存时间）。一旦对转换进行了调整，与化疗组相比，曲美替尼组的 OS AF 估计为 1.75。因此，尽管两阶段分析容易产生一些偏差，但似乎没有强有力的证据反对共同治疗效果假设。

　　这些针对 METRIC 中观察到的转换进行调整的分析证实，与化疗相比，曲美替尼（trametinib）改善了具有 V600E/KBRAF的 MM 患者的 OS突变。治疗效果的大小远大于使用标准、未经调整的 ITT 分析估计的大小。尽管调整方法有很大的局限性，但它们可能比 ITT 分析更可靠地估计曲美替尼的真实治疗效果。鉴于 METRIC 的特殊特性，RPSFTM 和不包含重新审查的两阶段方法可能比那些包含重新审查的方法更合适。两阶段分析和 IPCW 分析的一个关键优势是它们不需要共同的治疗效果假设，尽管这种假设在这种情况下似乎是合理的。两阶段分析可能比 IPCW 分析更容易出现偏倚，因为它们没有考虑所有时间相关的混杂，但在 METRIC 分析中，与 IPCW 模型相比，在两阶段模型中包含更多协变量是可能的；因此，IPCW 可能更容易出现无法测量的混杂。特别是对于一线治疗亚组，我们认为 IPCW 提供了令人难以置信的结果——估计的 HR 似乎不切实际地低。IPCW 方法在类似于 METRIC 试验中的一线亚组表现出的情景中容易出错——对照组患者数量非常少，没有转换和潜在的未测量混杂。除此分析外，复杂的调整方法提供了与化疗相比曲美替尼对 OS 的真实治疗效果的令人放心的相似估计，表明主要疗效人群的死亡风险降低了 47-52% 和 49-56 %，而 ITT 估计的主要疗效人群和一线亚组分别为 28% 和 33%。临床上，这些结果表明与曲美替尼（trametinib）相关的预期 OS 益处大大高于先前使用标准 ITT 分析估计的结果。

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