表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗后，高达 26% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 会发生 MET 失调。卡马替尼(INC280) 是一种有效的选择性 MET 抑制剂，与吉非替尼联合治疗EGFR突变、MET扩增/过表达的获得性 EGFR-TKI 耐药模型具有临床前活性。这项 Ib/II 期研究调查了卡马替尼联合吉非替尼在接受 EGFR-TKI 治疗期间出现疾病进展的EGFR突变、MET 失调(扩增/过表达)NSCLC患者的安全性和有效性。
方法
Ib 期患者接受卡马替尼100 至 800 毫克胶囊，每天一次或 200 至 600 毫克胶囊或片剂，每天两次，加上吉非替尼 250 毫克，每天一次。II 期患者接受推荐的 II 期剂量。主要终点是根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版的总体反应率 (ORR)。
结果
61 名患者在 Ib 期接受治疗，100 名患者在 II 期接受治疗。推荐的 II 期剂量为卡马替尼400 mg 每天两次加吉非替尼 250 mg 每天一次。观察到初步临床活性，跨 Ib/II 期的 ORR 为 27%。高MET扩增肿瘤患者的活性增加， MET基因拷贝数≥ 6的患者的 II 期 ORR 为 47%。在Ib 和 II 期，最常见的药物相关不良事件是恶心(28 %)、外周水肿 (22%)、食欲下降 (21%) 和皮疹 (20%);最常见的与药物相关的 3/4 级不良事件是淀粉酶和脂肪酶水平升高(均为 6%)。卡马替尼之间没有显着的药物相互作用和吉非替尼是显而易见的。
结论
这项研究着重于 EGFR突变NSCLC 患者的主要 EGFR-TKI 耐药机制，表明卡马替尼与吉非替尼的组合对于EGFR突变、MET 失调的 NSCLC 患者(尤其是MET扩增疾病)是一种有前途的治疗方法。
卡马替尼 (INC280) 是一种高度特异性且有效的 MET 抑制剂，适用于生化和细胞测定，在耐受良好的剂量下可导致动物模型中 MET 依赖性(扩增/自分泌)肿瘤的消退。针对具有强MET扩增、突变和/或过度表达的EGFR野生型肿瘤模型观察到单药活性。当与第一代和第三代(未发表的数据)EGFR-TKI联合使用时， 卡马替尼还证明了在EGFR突变、MET 激活的 NSCLC 中的临床前活性。例如，卡马替尼的组合 吉非替尼在获得性 EGFR 抑制剂耐药性的EGFR突变体/ MET扩增模型中具有活性。此外，卡马替尼恢复了对厄洛替尼的敏感性，并促进了肝细胞生长因子对厄洛替尼产生耐药性的 NSCLC 模型的细胞凋亡。
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