一系列策略试图间接靶向KRAS，例如通过阻断KRAS翻译后修饰或通过抑制下游KRAS效应子来抑制法尼基转移酶。然而，这些努力在过去30年的临床试验中并未取得成功。今天，Amgen和MiratiTherapeutics已经开发出两种直接的KRAS-G12C抑制剂，即索托拉西布sotorasib（也称为AMG510或Lumakras）和adagrasib（也称为MRTX849），它们通过选择性地与开关内的半胱氨酸12形成共价键起作用-KRAS-G12C蛋白的II袋，从而将KRAS锁定在非活性状态以阻止细胞增殖。
KRAS-G12C中的半胱氨酸残基可用于产生共价抑制剂的想法来自Shokat及其同事在2013年的开创性工作，他们使用蛋白质质谱法筛选了GDP状态下的KRAS-G12C的480个栓系化合物库。临床前研究表明，索托拉西布sotorasib和adagrasib在体外和体内选择性地损害KRAS-G12C突变细胞系的活力，但不影响具有其他KRAS突变的细胞系。
索托拉西布sotorasib和adagrasib都具有较长的半衰期（5.5-24小时）和广泛的人体组织分布。出乎意料的是，索托拉西布sotorasib和adagrasib都不影响PI3K信号，表明独立于KRAS-G12C的上游通路促进了PI3K的激活，这为KRAS-G12C抑制剂耐药性的形成提供了解释（稍后讨论）。值得注意的是，与免疫缺陷小鼠相比，索托拉西布sotorasib增强了免疫活性小鼠的抗癌活性，突出了KRAS-G12C抑制剂在触发促炎性肿瘤微环境以维持T细胞浸润和激活以响应免疫检查点抑制剂的作用（抗PDCD1/PD-1抗体）。
这些最近的研究还强调，KRAS-G12C抑制剂可能会引发针对再次攻击的肿瘤的强大适应性免疫反应，尽管这一过程的确切机制仍有待阐明。正在进行临床试验（NCT04185883和NCT03785249）以测试与pembrolizumab（抗PDCD1/PD-1抗体）和adagrasib或索托拉西布sotorasib联合治疗KRAS-G12C突变的晚期/转移性实体瘤。
2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准索托拉西布sotorasib作为首个KRAS-G12C阻断药物用于治疗成年NSCLC患者。该批准基于一项2期试验，该试验包括124名具有KRAS-G12C突变且之前接受过其他治疗（化疗或免疫治疗）的NSCLC患者。在37.1%的参与者中，以960mg每天一次的剂量口服Sotorasib可减小肿瘤大小，中位反应持续时间为11.1个月。随后，FDA还授予阿达格拉西突破性疗法认定，作为KRAS-G12C非小细胞肺癌患者的潜在治疗选择先前全身治疗后的突变。根据对51名KRAS-G12C突变NSCLC患者进行反应评估的1/2期研究的数据，当参与者每天两次接受600mg剂量的阿达格拉西时，45%的人有部分反应，51%的人处于稳定状态.腹泻、恶心、呕吐、疲劳和转氨酶水平升高是最常见的不良事件。除了索托拉西布sotorasib和adagrasib，其他KRAS-G12C共价抑制剂（如ARS-1620、GDC-6036、D-1553、1_AM和ARS-853）的开发也可能为选择性靶向提供前所未有的机会携带KRAS-G12C突变的各种晚期实体瘤。详情请扫码咨询：
