劳拉替尼(国内又名洛拉替尼)是第一个被 FDA 批准使用的第 3 代 ALK 抑制剂，在全球 III 期 CROWN 试验中有证据表明其疗效优于克唑替尼 ( 17 )。该研究随机分配了 296 名患者接受克唑替尼或劳拉替尼治疗。接受劳拉替尼治疗的患者疾病进展或死亡的 HR 为 0.28(95% CI：0.19–0.41)。特别令人感兴趣的是显着的中枢神经系统益处;对于那些预先存在脑转移的患者，与克唑替尼相比，接受劳拉替尼的患者疾病进展或死亡的 HR 为 0.20(95% CI：0.10–0.43)。在劳拉替尼组有可测量脑转移的患者中，总缓解率为 82%，其中 71% 的患者颅内完全缓解。劳拉替尼还缩短了颅内进展时间。在整个意向治疗人群中，劳拉替尼组未达到颅内进展的中位时间(95% CI：NR–NR)，而克唑替尼组为 16.6 个月(95% CI：11.1–NR)，HR 0.08 ( 0.040–0.174)。劳拉替尼组 (95% CI: 1.0–8.1) 的颅内进展作为首发事件(即颅内进展但无非 CNS 进展)的 12 个月累积发生率为 2.8%，而克唑替尼组为 33.2%(95% CI：24.6–44.7)，HR 0.06(95% CI：0.02–0.18)。对于有基线脑转移的患者，劳拉替尼组未达到颅内进展的中位时间(95% CI：NR–NR)，而克唑替尼组为 7.3 个月(95% CI：3.7–9.3)，HR 0.10 ( 0.04–0.27)。对于没有基线脑转移的患者，劳拉替尼组未达到颅内进展的中位时间(95% CI：NR-NR)，而克唑替尼治疗组为 30.8 个月(95% CI：18.4-NR)，HR 0.02(95% 置信区间：0.002–0.14)。这种改善的 CNS 外显率也与劳拉替尼组中 CNS 毒性增加有关，21% 的人出现认知副作用(任何级别)，而克唑替尼组为 6%。据报道，在接受劳拉替尼治疗的患者中，有 16% 出现情绪副作用，而在接受克唑替尼治疗的患者中，这一比例为 5%。
在讨论的 III 期研究中接受 TKI 的 ALK+ 患者实现的无进展生存期范围从接受克唑替尼的患者约 11 个月到 ALTA-1L 研究(通过 BICR)中接受布加替尼的患者的 21.0 个月，再到 alectinib 组的 34.8 个月ALEX 研究 ，在 CROWN 研究(BICR)的劳拉替尼组中超过 36 个月，其中尚未达到中位 PFS)。这些显着的 PFS 收益是所有已知 aNSCLC 分子亚型的任何靶向治疗的最佳报告，并且在考虑野生型 aNSCLC 患者的中位生存期在最近阶段保持在 10-22 个月的数量级时最好结合背景III 研究。应该注意的是，不同试验的患者队列不同;在 ALTA-1L、eXalt3 和 J-ALEX 中，患者可能接受过多达一线的抗癌治疗，但不包括 ALK 定向 TKI，而其他人仅处于一线治疗，有些是国家或地区性的(J-ALEX、ALESIA)而其他人则是全球性的，患者资格标准在不同试验中有所不同。上述所有试验均包括脑转移患者，但 PROFILE 1014 和 1029 要求治疗脑转移，而其他试验允许治疗或无症状脑转移。一些试验(ALEX、J-ALEX、ALESIA、ALTA-1L、CROWN )包括无症状或经治疗的软脑膜病患者，但从其他试验中排除。此外，大多数研究将 BICR 评估的 PFS 报告为主要终点，而全球 ALEX 研究的更新结果报告了研究者评估的 PFS。此外，协议允许交叉(在 PROFILE 1014、PROFILE 1029、J-ALEX、ALTA-1L 和 ASCEND-4 中允许，在CROWN或ALEX中不允许）。
在 CROWN 试验中，作为首发事件的颅内进展的 12 个月累积发生率在劳拉替尼组中显着降低，HR 0.06 (95% CI: 0.02–0.18) (17 )。对于没有基线 CNS 疾病的患者，劳拉替尼还可有效预防脑转移的发展，与克唑替尼相比，颅内 PFS 中位数有所改善，HR 0.02 (95% CI: 0.002–0.14) (23 )。
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