卡马替尼(INC280)是一种高效的 MET 抑制剂，其单药活性已在具有强 MET 扩增、过表达和突变的临床前模型中观察到。在对先前的 EGFR-TKI耐药的患者中，MET 扩增可能占 5-26%。临床前研究表明 INC280 可以恢复对厄洛替尼的敏感性并促进 EGFR 突变 NSCLC 模型的细胞凋亡。作为卡马替尼和 EGFR-TKI 组合的临床依据，一项 Ib/II 期单臂试验评估了 EGFR-TKI 预处理患者中 INC280 和吉非替尼的组合。无论 MET 拷贝数如何，Ib/II 期的总体反应率为 27%。在高 MET 扩增(拷贝数≥6)的患者中，ORR 为 47%，不良事件可接受。但生存数据还不够成熟，卡马替尼的耐药机制尚未公布。一项研究建立了 MET 扩增的 NSCLC 细胞系，该细胞系显示出对卡马替尼的获得性耐药性。通过进一步检查，他们发现 EGFR 或 PIK3CA 的联合治疗会显着抑制细胞增殖和下游信号。
MET基因编码一种受体酪氨酸激酶，可促进细胞增殖和存活。在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，MET 失调是由多种遗传和非遗传机制引起的。致癌性 MET 激活的遗传介质包括稀有基因重排、基因扩增和聚集在 14 号外显子侧翼剪接区的一系列突变。1 多样化的MET外显子 14 剪接位点改变导致近膜结构域部分缺失，其中包含CBL E3 泛素连接酶的结合位点，从而通过阻止受体降解来增强 MET 信号。由此产生的 MET 受体转换减少增加了对靶向 MET 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的敏感性。除了在具有 MET 外显子 14 跳跃改变的肿瘤中具有活性外，MET TKI 在具有从头MET扩增的 NSCLC 中显示出有前途的活性，尤其是具有高水平MET扩增的肿瘤。
在导致卡马替尼(INC280)获得批准的 GEOMETRY mono-1 研究中，一线治疗患者的反应率为 68%，之前接受过化疗和/或免疫治疗的患者的反应率为 41%。这些数据与卡马替尼在克唑替尼后测序时的适度疗效相结合表明，卡马替尼的最佳位置是作为 MET 外显子 14 跳跃的 NSCLC 患者的一线治疗。
目前卡马替尼(INC280)已获准用于治疗具有 MET 外显子 14 跳跃的 NSCLC。其他几种 MET TKI 在 MET 改变的 NSCLC 中也表现出强大的临床活性。
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