转移性ALK重排肺癌患者在治疗过程中接受了多种ALK抑制剂，包括第一代、第二代和第三代抑制剂。对ALK抑制的耐药是一个动态的克隆过程，起源于治疗前肿瘤中的一个ALK C1156Y克隆，最终导致劳拉替尼(lorlatinib)治疗后肿瘤中的一个双突变亚克隆(ALK C1156Y - l1198f)，并导致复发。这一获得性L1198F突变使患者对劳拉替尼(lorlatinib)耐药，但出人意料地恢复了对克唑替尼的敏感性，而克唑替尼是一种效力较低、选择性较低的第一代抑制剂。
虽然我们不能排除低剂量长春瑞滨的潜在作用，但我们认为化疗不是该患者显著临床恢复的原因。这一评估是基于3期试验数据(在既往接受过治疗的NSCLC23患者中，长春瑞滨的缓解率为0.8%)和我们的细胞、生化和结构数据(这些数据为克唑替尼的再敏化提供了机制基础)。
这些结果强调了开发针对相同致癌激酶的多种结构不同的抑制剂的临床实用性。当对一种抑制剂产生耐药性时，重复活检可以提供关键信息，以确定采用不同抑制剂进行序贯治疗是否有效。在整个疾病过程中，在该患者身上进行的连续重复活组织检查不仅可以提供临床相关的见解，而且可以为癌症的纵向演变提供宝贵的一瞥。
我们的研究结果也强调了ALK L1198F是ALK重排NSCLC的一种新的耐药机制。值得注意的是，与其他激酶相比，这种替代改变了用于增强劳拉替尼(lorlatinib)对ALK选择性的确切残基15针对较小的亮氨酸残基产生的额外空间形成了获得选择性的药物化学方法的基础。这种选择性策略并未用于克唑替尼的开发，事实上克唑替尼结合并抑制ALK L1198F的效果甚至比它结合和抑制野生型ALK的效果更强。总的来说，这些结果表明，药物靶点的结构和功能特征的详细知识可以用于药物设计策略，并导致临床相关的药物活性预测。
劳拉替尼(lorlatinib)是一种新的，可逆的，atp竞争性的ALK和相关酪氨酸激酶ROS1的小分子抑制剂，在细胞系中，这种第三代抑制剂对ALK具有亚纳摩尔至低纳摩尔的效力，并保持对所有已知耐药突变体的效力。
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