洛拉替尼(Lorlatinib )是一种fda批准的、具有竞争力的小分子酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗非小细胞肺癌。 然而,洛拉替尼在黑色素瘤中的作用以及它是否参与调节铁下垂敏感性是完全未知的。在此,我们从240个fda批准的抗肿瘤药物中鉴定了洛拉替尼与Gpx4抑制黑色素瘤细胞的增效作用。机械地,洛拉替尼通过靶向胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)介导的PI3K/AKT/MT信号轴及其下游硬脂基脱酸酶1(SCD)表达,使黑色素瘤致铁细胞下垂。黑色素瘤患者Gpx4和IGF1R在肿瘤中的表达持续时间更长。因此,洛拉替尼介导的IGF1R抑制作用在促进黑色素瘤黄体下垂中起着关键作用,表明洛拉替尼联合GPX4抑制作用能极大地扩大抗黑色素瘤的作用。
为了进一步确定洛拉替尼和RSL3引起的细胞死亡类型,我们用各种细胞死亡抑制剂对细胞进行了治疗。我们发现,抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)和铁螯合剂去氧胺(DFA)可以完全消除联合疗法的毒性作用,但不能通过抑制凋亡(Z-VADFMK)、坏死性下垂(NEC1)或自噬(CQ)，表明洛拉替尼和RSL3联合作用会导致黑色素瘤黄体下垂。为了进一步支持这一观点,我们使用了四种不同的方法来评估铁下垂是否是洛拉替尼和RSL3共同治疗引起的。首先,较多的铁下垂抑制剂,包括铁嘧啶-1、脂蛋白-1和DFA,可以逆转与洛拉替尼联合治疗的Gpx4缺乏黑色素瘤细胞的细胞死亡。其次,洛拉替尼和RSL3联合治疗后,用于评估铁下垂的标记物--Chac1和ptgs2的基因RNA水平显著提高。三是联合组丙二醛(MDA)、脂过氧化乙醛次生产物和亚铁下垂标志物脂质过氧化,与其他组相比显著增加。第四,透射电镜分析显示黑色素瘤细胞明显的与铁血症相关的形态学改变,其特点是线粒体萎缩,细胞膜密度增加,线粒体晶状体减少。总之,这些发现表明洛拉替尼和RSL3的联合治疗导致黑色素瘤铁下垂。
洛拉替尼(Lorlatinib )是众所周知的一种fda认可的、第三代的、具有竞争力的小分子ALK/RS1预防性酪氨酸激酶抑制剂。接下来我们试图确定洛拉替尼介导的对铁下垂的敏感性是否依赖于ALK和RS1的表达。然而,ALK或ROS1的敲除没有使黑色素瘤细胞对RSL3诱导的铁细胞下垂敏感。一直以来,ALK或ROS1被西纳或SGNA淘汰仍然不能使黑色素瘤细胞对rsl3诱导的铁细胞下垂敏感。为了进一步排除ALK和RS1作为洛丁胺介导的对铁下垂敏感性的主要介质的可能性,我们进行了一个6×6的筛选实验。我们观察到ALK抑制剂(阿莱克替尼或盐酸阿莱克替尼)或以ALK和RS1为靶点的抑制剂(恩特雷替尼或布拉替尼)未能与黑色素瘤细胞中的RSL3协同作用。此外,即使在ALK或RS1淘汰后,洛拉替尼仍能有效地诱导铁下垂。ALK或RS1过度表达也未能逆转洛拉替尼和RSL3治疗引起的抑制作用。这些结果表明,洛拉替尼介导的对铁素下垂的敏感性与表达ALK和ROS1无关。
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