在F2或F3期纤维化患者中，治疗72周后，在NASH消退且纤维化没有恶化方面，每天一次皮下注射0.4mgsemaglutide索马鲁肽的患者优于安慰剂，59%的患者处于0.4mg组有反应，而安慰剂组为17%（优势比，6.87；95%CI，2.60至17.63；P<0.001）。然而，在改善至少一个纤维化阶段而不恶化NASH方面，semaglutide索马鲁肽并未显示出显着的组间差异，semaglutide索马鲁肽0.4mg组中有43%的患者出现这种情况，而0.4mg组中为33%。安慰剂组（比值比，1.42；95%CI，0.62至3.28；P=0.48）。
考虑到先前的研究表明NASH的消退和非酒精性脂肪性肝病各组成部分活动评分的改善与纤维化的消退有关。然而，NASH消退、体重减轻和纤维化阶段改善之间的时间关联尚不完全清楚。目前的试验可能没有足够的持续时间使纤维化阶段的改善变得明显，特别是因为大多数患者患有晚期纤维化。此外，增强型肝纤维化试验的评分和肝脏硬度等结果是连续变量，因此，它们可能显示出分类肝活检评估中不明显的变化。该次要终点缺乏足够的统计功效也可能导致意外结果。
尽管在该试验中，安慰剂组纤维化阶段改善的患者百分比与PIVENS安慰剂组患者的百分比相似（吡格列酮对比维生素E对比安慰剂治疗患有非酒精性脂肪性肝炎的非糖尿病患者）纤维化阶段有所改善的试验(31%)，比其他几项试验报告的要大。对于接受安慰剂的NASH患者的这种反应，尚未确定单一的解释。
GLP-1受体激动剂在治疗NASH中的潜在有效性先前已在为期48周的LEAN（利拉鲁肽在非酒精性脂肪性肝炎患者中的安全性和有效性）试验中进行了探索。在该试验中，39%接受每日一次1.8mg利拉鲁肽治疗的患者报告NASH消退（没有纤维化恶化），而接受安慰剂治疗的患者为9%；此外，利拉鲁肽治疗与预防纤维化恶化有关。在当前试验中，semaglutide索马鲁肽0.4mg组5%的患者和安慰剂组19%的患者发生了纤维化恶化。
鉴于缺乏肝脏GLP-1受体表达，GLP-1受体激动剂在NASH中的潜在作用机制可能与对体重和胰岛素抵抗的间接有益影响以及代谢功能障碍、脂毒性作用和炎症的减少有关.4,5,27-29NASH临床前研究表明，semaglutide索马鲁肽通过部分独立于体重减轻的机制减少肝脏炎症；在目前的试验中，我们观察到炎症生物标志物水平和组织学评估的小叶炎症水平降低。
皮下注射semaglutide索马鲁肽的安全性与其他试验中在2型糖尿病患者中观察到的安全性以及GLP-1受体激动剂的已知作用一致。胃肠道疾病，包括恶心、便秘、呕吐和腹痛，是接受索马鲁肽治疗的患者中最常报告的不良事件。这些事件主要发生在试验的前20周，在semaglutide索马鲁肽剂量递增期间。semaglutide索马鲁肽组的胆囊相关不良事件比安慰剂组更常见，semaglutide索马鲁肽组的淀粉酶和脂肪酶水平升高幅度大于安慰剂组。
总体而言，semaglutide索马鲁肽组观察到的良性、恶性和不明肿瘤事件（均未裁定）的发生率在数值上高于安慰剂组，未观察到特定器官的发生模式。接受索马鲁肽治疗的3名患者发生恶性肿瘤，而接受安慰剂治疗的患者无一例发生恶性肿瘤。在最近对55,921名患者的数据进行的荟萃分析中，GLP-1受体激动剂（包括semaglutide索马鲁肽）与恶性肿瘤风险增加无关。由外部裁定委员会裁定的心血管事件发生在3名患者（4起事件）中，均在索马鲁肽组中。然而，该试验无法评估心血管结局，并且由于事件数量少，无法得出任何结论。
我们的2期试验涉及患有或不患有2型糖尿病的患者，这些患者在两位病理学家的集中评估后在基线时进行了活检证实为NASH，并进行了由相同的两位病理学家评估的72周活检。尽管病理学家并不总是对所有变量都达成一致，但读者间的变异性与之前报道的相似，并且最终在所有病例中达成了共识。我们试验的可能局限性包括观察者内变异性，以及缺乏长期临床结果。
在经活检确诊的NASH和纤维化患者中，与安慰剂组相比，每日一次semaglutide索马鲁肽组NASH消退的患者比例明显更高。该试验未显示纤维化阶段改善的患者百分比存在显着组间差异。详情请扫码咨询：
