肺癌患者对奥希替尼/奥西替尼的获得性耐药

　　奥希替尼是一种第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，在对早期 EGFR-TKI 耐药且患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 的患者中显示出显着的临床益处获得了 T790M 突变。我们研究的目的是确定奥西替尼/奥希替尼耐药的潜在机制，并将其与临床结果相关联。

　　方法：

　　我们回顾性分析了 2017 年 3 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日期间因 T790M 突变获得性耐药而接受奥西替尼/奥希替尼治疗的晚期 NSCLC 患者。与小细胞肺癌（SCLC）转化，被包括在分子分析集中。

　　结果：

　　在分子分析集中评估的 49 名患者中，24 名患者保持 T790M 突变，而 25 名患者表现出 T790M 缺失。在 49 名患者中的 27 名中鉴定出分子修饰，包括 EGFR 获得性突变（C797S、C796S、G796S、V802I、V834L、E758D 和 G724S）、非 EGFR 依赖性突变（PIK3CA、ALK、BRAF、KRAS 和 EGFR 扩增和MET 扩增。在数据截止时，T790M 保留组的中位无进展生存期 (PFS) 为 9.3 个月，而 T790M 丢失组的中位无进展生存期 (PFS) 为 7.8 个月（P = 0.053）。EGFR 依赖性耐药机制患者的中位 PFS（13.5 个月）显着长于替代途径激活患者（8.2 个月；P = 0.012）。

　　结论：

　　该研究揭示了晚期 NSCLC 患者对奥西替尼/奥希替尼耐药的异质性机制及其与临床结果的关联。保持 T790M 突变或具有 EGFR 依赖性耐药机制的患者具有更长的临床结果获益。

　　耐药性是靶向癌症治疗的主要挑战。多项研究报道了对第三代EGFR-TKI奥希替尼的耐药机制，包括C797S突变、EGFR扩增、旁路激活、表型转化等。我们的数据补充了这些发现，提供了额外的中国数据设置、各种分子修饰的关联以及可能的耐药机制的临床结果。

　　27 名患者确定了推定的基因组耐药机制。我们发现 EGFR C797S 突变是我们研究中对奥西替尼/奥希替尼最常见的耐药机制，并且所有突变都与 T790M 突变同时发生。在大约 20-30% 的奥希替尼获得性耐药病例中检测到这种突变，并且当 C797S顺式执行具有 T790M 突变时，对多种 EGFR-TKI 耐药，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼。阿法替尼和西妥昔单抗的组合在对 EGFR-TKI 产生获得性耐药的患者中表现出有希望的临床活性和可控的安全性，无论 T790M 突变状态如何，这可能会克服此类 EGFR 三重突变。其他EGFR依赖耐药机制的治疗策略研究尚缺乏，需要进一步研究。IMpower 150 研究中化疗、贝伐单抗和阿特珠单抗的组合对于 EGFR 突变、既往 EGFR-TKI 失败的患者很有希望。EGFR非依赖性耐药机制主要为旁路激活，且多与T790M突变互斥，提示联合治疗的可能性。MET 扩增是一种常见的耐药机制，发生率为 10-30%。据报道，在临床环境中奥希替尼治疗进展后，EGFR-TKI 和克唑替尼的组合可有效对抗获得性 MET 扩增。还报告了 RAS-MAPK 通路的激活，例如 KRAS 突变和 BRAF 突变。在对奥希替尼产生耐药性后，MEK 或 BRAF 抑制剂的组合可能会挽救这种机制。在我们的研究中，三名患者在奥希替尼耐药后检测到阴性 NGS 结果，这可能是由于肿瘤负荷相对较低，血浆样本中的 ctDNA 水平较低。

　　T790M-loss和T790M-retain是PD时的两种基本模式。正如之前报道的那样，在我们的研究中超过一半的患者中观察到 T790M 丢失，主要与旁路激活的发展同时发生，并且可能与对奥希替尼的早期耐药性有关。我们发现 T790M 保留患者比 T790M 丢失患者对奥希替尼有更好的临床结果，包括 PFS 和 TD。由于 T790M 缺失的患者更有可能与旁路激活的发展相关，我们研究中旁路激活的患者队列的结果与具有 EGFR 依赖性耐药机制的患者相似。旁路激活与奥希替尼治疗的临床结果之间的关联以前没有详细报道过。何勇等。分析了 MET 扩增与生存结果的相关性。旁路激活的临床结果需要进一步探索。

　　在分子分析组之外，4 名患者在奥西替尼/奥希替尼耐药后发生 SCLC 转化。据报道，SCLC 转化是 3 ~ 14% 的从第一代到第三代 EGFR-TKI 进展的患者的获得性耐药机制。确认小细胞肺癌转化后，推荐铂类依托泊苷方案。

　　我们的研究有几个局限性。首先，该研究仅限于单一中心、回顾性设计和小样本量。其次，收集组织和血浆样本的分子数据（以可用者为准）进行分子分析，这可能会影响分子修饰的结果。未来需要进行基于组织的分析，以更全面地了解奥希替尼耐药的潜在机制。

　　总之，奥西替尼/奥希替尼失败后的分子再分析对于指导个性化的后续治疗选择具有重要的临床效用。需要对新疗法或联合疗法进行进一步研究，以克服对奥希替尼的耐药性。微信扫描下方二维码了解更多：