维加特/尼达尼布可增强胰腺癌的细胞毒性治疗反应

　　血管生成仍然是胰腺导管腺癌 (PDAC) 治疗的明智目标。VEGF、PDGF、FGF 及其受体以高水平表达，并且与人 PDAC 的不良预后相关。尼达尼布（维加特）是一种三联血管激酶抑制剂，针对 VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3 和 PDGFRα/β 信号传导。我们在实验性 PDAC 中研究了尼达尼布单独或与细胞毒剂吉西他滨联合使用的抗肿瘤活性。尼达尼布抑制 PDAC 中发现的多个谱系细胞的增殖，吉西他滨增强抑制作用。尼达尼布阻断PI3K / MAPK活性和诱导细胞凋亡在体外和体内.在异位模型中，与对照组相比，吉西他滨组的局部肿瘤净生长（100%）为 60.8±10.5%，尼达尼布治疗后为 -2.1±9.9%，吉西他滨加尼达尼布治疗后为 -12.4±16%。治疗对肿瘤内增殖、微血管密度和细胞凋亡的影响与肿瘤生长抑制数据一致。在 PDAC 存活模型中，吉西他滨、尼达尼布和吉西他滨加尼达尼布的动物存活中位数分别为 25、31 和 38 天，而对照组为 16 天。尼达尼布（维加特）在实验性 PDAC 中的强抗肿瘤活性支持尼达尼布控制机制作为改进临床 PDAC 治疗靶点的潜力。

　　在 PDAC 中，几种生长因子及其受体的高表达是血管生成和转移的主要促进因素。因此，抗血管生成疗法是一种明智且有前景的治疗途径，因为它具有与其他抗肿瘤药物协同或相加作用的潜力。然而，鉴于几种异常血管生成途径和调节剂的复杂性，任何一种药物都不可能对所有 PDAC 患者有效。因此，靶向在胰腺癌进展中常见的多种途径将是开发新的治疗策略以实现有意义的临床益处的关键一步。

　　已经在胰腺癌中评估了几种抗血管生成药物，虽然这些药物显示出显着的临床前作用，但在临床研究中仅观察到适度的作用，可能是由于诱导肿瘤逃逸机制。抗血管生成治疗成功的两大挑战是原发肿瘤耐药性的发展和转移的诱导。舒尼替尼是一种多靶点血管生成抑制剂，已被证明可以抑制局部肿瘤生长，但也会增加 VEGF 表达和转移负担，导致没有生存益处。这已在我们的鼠 PDAC 模型中得到证实，其中我们还观察到单药舒尼替尼有效地阻止了局部肿瘤生长，但无法产生任何显着的生存益处。与吉西他滨联合使用的单靶点抗 VEGF 药物贝伐单抗在胰腺癌中没有显示出任何显着的临床活性。然而，我们的临床前研究证明了将贝伐珠单抗以外的多机制、多靶点抗血管生成药物与细胞毒治疗相结合的益处。在本研究中，我们评估了尼达尼布（维加特）的疗效，这是一种三联血管激酶抑制剂，不仅通过阻断 VEGFR，而且通过阻断 FGFR 和 PDGFR 起作用，后者参与抗 VEGF 治疗耐药性的发展和诱导转移。

　　恶性上皮细胞周围致密的促纤维增生性基质由包括成纤维细胞、星状细胞和内皮细胞在内的多种细胞和非细胞成分组成，形成了一个复杂的肿瘤微环境，在 PDAC 的发展、侵袭、转移和对化疗的抵抗中起主要作用。靶向成纤维细胞和内皮细胞用于实体瘤治疗已被证明是一种潜在有效的策略。我们观察到尼达尼布抑制胰腺肿瘤基质细胞和代表性成纤维细胞 WI-38 细胞的增殖。与 WI-38 细胞相比，胰腺基质细胞对尼达尼布的敏感性较低。正如预期的那样，尼达尼布对代表性内皮细胞 HUVEC 具有显着的抗增殖作用。此外，尼达尼布与吉西他滨的组合具有累加效应。重要的是，尼达尼布的作用不仅限于基质细胞，而且对人 PDAC 细胞和鼠 PDAC 细胞 PanO2 的增殖也有不同的抑制作用。正如我们对体外上皮细胞和非上皮细胞类型反应的结果所显示的那样，尼达尼布似乎也在体内诱导了其强烈的通过影响参与肿瘤进展的多种细胞类型而不是参与血管生成的细胞类型。最近，与我们的发现一致，Tai 等人证明尼达尼布治疗在一组四种肝细胞癌细胞系和一种肝母细胞瘤细胞系中引起了显着的抗增殖作用。然而，之前 Kutluk Cenik 等人表明尼达尼布对选定的肺癌和胰腺癌细胞系没有抗增殖作用。这种差异很可能归因于尼达尼布靶标受体的差异表达、所用尼达尼布的浓度和测定孵育时间。值得注意的是，尼达尼布不仅对 VEGFR、FGFR 和 PDGFR 具有高抑制活性，而且还抑制 Flt-3、Lck、Lyn 和 Src 诱导的致瘤信号。

　　总之，本研究的结果表明，三重血管激酶抑制剂尼达尼布（维加特）作为单一药物在两种鼠 PDAC 异种移植模型中具有很强的抗肿瘤活性。此外，尼达尼布与细胞毒剂吉西他滨的组合引起了显着的附加抗肿瘤作用。这些发现表明，通过将细胞毒性药物与专门针对几种冗余或平行分子途径的抗肿瘤药物组合，可以更有效地解决胰腺癌进展的多因素性质。这种多靶向特性、体内益处和低毒性特性的潜力为尼达尼布（维加特）与有效细胞毒性药物联合的临床评估提供了强有力的理由。微信扫描下方二维码了解更多：