艾曲波帕eltrombopag在患者中肯能会导致的不良反应情况详解

　　总体而言，艾曲波帕（eltrombopag）的耐受性良好。在 PETIT 和 PETIT2 中，试验期间报告的最常见不良反应包括头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、腹泻和转氨酶。在这两项试验中，临床上显着的不良事件很少见。

　　肝胆实验室异常。

　　由于存在严重且可能危及生命的肝毒性风险，艾曲波帕带有黑框警告。在成人研究中，少数接受艾曲波帕治疗的患者丙氨酸转氨酶 (ALT) 浓度升高≥2 × 正常上限 (ULN)。在 RAISE 随机 3 期试验中，5 名 (4%) 接受艾曲波帕的患者出现间接高胆红素血症，其中 3 名患有吉尔伯特综合征，1 名先前患有肝病。停药后，肝功能检查和胆红素水平的所有异常均恢复正常。

　　在 PETIT 和 PETIT2 中，ALT 和胆红素水平均增加。总的来说，肝胆水平的变化是轻微的，没有临床后果，停药后完全得到纠正。在 2 项试验中，4.7% 的患者的 ALT 水平≥3 × ULN。3% 的患者因 PETIT 的开放标签部分和 PETIT2 的双盲部分中的肝胆实验室异常而退出。鉴于这些结果，应该在开始艾曲波帕治疗之前完成肝功能和胆红素水平测试，并且应该大约每月重复一次。当转氨酶水平超过 3 × ULN 时，应停药。

　　白内障形成。

　　在大鼠中进行的临床前试验表明，当剂量超过人体预期药物暴露量的 7 倍时，会发生白内障。白内障的发展与暴露的剂量和持续时间直接相关。然而，这些发现并没有在对狗的研究中得到重复，在狗的研究中，在 3 倍人用剂量下长时间研究狗时，没有发生白内障。

　　由于来自动物模型的数据，在艾曲波帕的早期研究中，对患者进行常规筛查以了解白内障的发展或进展。在 PETIT2 研究中，一名患者出现了新的白内障，另一名患者经历了先前存在的白内障的进展。两名儿童也接受了皮质类固醇治疗。PETIT 研究中没有患者出现新的或恶化的白内障。虽然艾曲波帕单药治疗似乎不会增加儿童白内障发展或进展的风险，但应考虑对有大量皮质类固醇暴露的患者进行筛查和随访眼科检查。

　　骨髓纤维化。

　　当巨核细胞受到刺激时，它们会释放转化生长因子-β 和其他促进成纤维细胞合成胶原蛋白的细胞因子。先前的研究报告称，在用罗米司亭治疗的大鼠中，骨髓网状蛋白的形成增加。这被认为是通过骨髓中血小板生成素的过度表达，然后是血小板生成素激动剂诱导的巨核细胞刺激而发生的。这为艾曲波帕诱导的骨髓纤维化提供了理论机制。然而，如下所述，患者接受艾曲波帕时的任何骨髓变化尚未证明具有临床后果。

　　在接受 romiplostim 治疗的成年患者中，适度的网状蛋白沉积以剂量依赖性方式发生，但在停药后消失。骨髓活检未作为 PETIT 或 PETIT2 的一部分进行，但在这些试验中未观察到指示骨髓变化的全血细胞计数紊乱。艾曲波帕在成人 ITP 中的研究未证明显着的骨髓纤维化。艾曲波帕延长给药研究 (EXTEND) 于 2006 年开始，是一项最近完成的开放标签试验，该试验评估了正在接受艾曲波帕治疗的慢性 ITP 成人患者的骨髓网状纤维化。该试验的初步结果于 2015 年发表，仅显示 2 名患者出现中度至显着纤维化。31一名患者退出研究后，其骨髓检查结果出现逆转。该研究的最终结果（于 2017 年 12 月发布）显示了来自 166 名接受艾曲波帕治疗长达 7 年的患者的 356 份活检标本的数据。通过使用欧洲共识量表纤维化的速率度，52％的患者没有纤维化和41％提高到骨髓纤维化评分。只使用1名患者增加至骨髓纤维化评分为3，最大得分这个评分系统。所有患者均无症状且细胞计数无异常，包括那些在骨髓活检中检测到纤维化的患者。

　　接受艾曲波帕治疗的患者（包括儿童）通常不需要进行骨髓活检，因为骨髓纤维化很少发生，而且几乎总是临床上无关紧要。尽管成人研究的结果令人欣慰，但长期艾曲波帕治疗对儿童骨髓的影响尚未得到研究并且仍然未知。

　　血栓形成。

　　据报道，静脉和动脉血栓形成主要发生在接受艾曲波帕治疗的成年患者中。这些事件发生在具有已知血栓形成危险因素的患者中，在丙型肝炎患者中更常见。 由于 ITP 也与血栓形成风险增加有关，因此很难准确确定患者因艾曲波帕治疗而导致的血栓形成风险与 ITP 相关，但在没有其他危险因素的患者中似乎没有显着升高，并且与血小板计数没有明确的相关性。在获得性血栓形成的额外危险因素的情况下，患有 ITP 的青少年患者可能具有类似的血栓形成风险增加；已报告有血栓形成的儿科患者具有额外的风险因素，包括因骨折而无法活动。

　　缺铁的风险。

　　艾曲波帕的结构模仿了目前可用的铁螯合剂的结构。艾曲波帕已被证明可以螯合细胞内和细胞外的铁。它还被证明对新生儿铁水平有显着影响。在患有慢性 ITP 的儿童中，有人建议使用艾曲波帕可能会增加缺铁的风险。21如果出现缺铁并且没有发现其他原因，继续艾曲波帕治疗并补充铁剂可能是合适的，确保两种药物的剂量间隔尽可能远。更多详情可咨询下方微信。