AXL对奥希替尼(AZD9291)内在抗性的作用

　　一种新型 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 奥希替尼（AZD9291）对EGFR患者具有显着疗效- 突变的肺癌。然而，一些患者对奥希替尼表现出内在耐药性和反应不足。该研究表明，奥希替尼通过抑制负反馈回路来刺激 AXL。激活的 AXL 与 EGFR 和 HER3 在维持细胞存活和诱导对奥希替尼耐受的细胞出现方面相关。AXL 抑制降低了暴露于奥希替尼的过表达 AXL 的 EGFR 突变肺癌细胞的活力。与单独使用奥希替尼相比，在初始或耐受阶段添加 AXL 抑制剂可减小肿瘤大小并延迟肿瘤再生长。AXL 在 EGFR 突变肺癌的临床标本中高表达，其高表达与对 EGFR-TKI 的低反应率相关。

　　TKI治疗癌基因驱动的肿瘤的功效是有限的，由于经由多个反馈机制特定信号传导途径的再活化，这表明需要开发治疗方法以有效地治疗这些癌症。目前的研究是为了研究因 NSCLC 暴露于奥希替尼（AZD9291）而出现的主要反馈机制，确定由于 AXL 的激活引起的适应性反应的发生，AXL 通过阴性结合 HER 家族蛋白 EGFR 和 HER3涉及抑制 SPRY4 的反馈循环。我们之前证明了 SPRY4 在间充质样KRAS 中的作用- 突变型肺癌，其中 FGFR1 主要表达但被负调控萌芽蛋白抑制，包括 SPRY4。这是第一份报告，SPRY4 可能是肺癌中 AXL 信号传导的潜在负调节因子，其驱动癌基因经奥希替尼治疗。

　　据报道，AXL 通过与 EGFR 和 HER 家族的其他成员（包括 MET 和 PDGFR）结合来促进 EGFR 诱导的信号传导，从而导致对 EGFR-TKI 的获得性耐药。此外，在使用 EGFR 靶向药物治疗期间，AXL 信号的激活已被证明具有不同的细胞特异性和组织特异性效应。例如，在野生型EGFR癌细胞中，AXL 过表达通过 MAPK 信号传导诱导对抗 EGFR 抗体西妥昔单抗的抗性。相比之下，在EGFR 中奥希替尼治疗的主要逃逸机制突变的 NSCLC 细胞是通过 SPRY4 的下调，主要激活 AXL-AKT 轴。由于未检测到与 AXL 激活相关的特定支架蛋白，因此确切机制仍不清楚。我们计划进行进一步的实验来识别这些蛋白质并进一步确定其机制。

　　据报道，具有高 AXL 表达的 EMT 与对各种药物的获得性耐药有关，包括 EGFR-TKI。然而，尚不清楚 AXL 是 EMT 过程的诱导物还是效应物，以及 AXL 抑制与 EGFR-TKI 结合是否能够克服 EMT 诱导的对 EGFR-TKI 的获得性耐药，这一特征可能与与肿瘤的异质性相关的。AXL 抑制被证明是克服携带NRAS和BRAF突变的黑色素瘤对 BRAF/MEK 抑制剂的内在或获得性耐药性的关键。因此，本研究侧重于 AXL 在初始治疗过程中的作用。EGFR突变的 NSCLC 细胞试图通过 AXL 信号传导阻止抗性克隆的发展，这可能与 EMT 的促进有关。基于细胞的测定表明，在初始阶段开始的奥希替尼联合 AXL 抑制剂治疗对EGFR突变的 NSCLC 细胞具有更大的抑制作用。此外，体内实验表明，这种组合在奥希替尼（AZD9291）的快速复发模型中阻止了 CDX 肿瘤的再生长，并在奥希替尼的固有耐药模型中稳定了 PDX 肿瘤。据我们所知，这份报告是第一个证明奥希替尼联合 AXL 抑制剂治疗EGFR的疗效和耐受性的报告-突变的非小细胞肺癌。结果还表明，这种方法可能通过这些癌症对奥希替尼的获得性耐药来防止逃逸。

　　总之，这项研究表明，在用 EGFR-TKI 奥希替尼（AZD9291）治疗的 EGFR 驱动的 NSCLC 细胞中，高水平的 AXL 激活具有生物学意义。我们的研究结果证明了 AXL 在EGFR突变的肺癌对奥希替尼的内在耐药性和奥希替尼耐受细胞的出现中的关键作用。这些结果表明，在初始阶段使用奥希替尼和 AXL 抑制剂的组合进行治疗可能会阻止对奥希替尼的内在耐药性的发展以及在过度表达 AXL 的EGFR突变肺癌中出现耐药细胞。微信扫描下方二维码了解更多：