表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。然而，大多数患者对这些药物产生耐药性，因此他们的疾病会进展。奥希替尼（osimertinib）是第三代EGFR-TKI，即使存在常见的耐药性 Thr790Met（T790M）突变，也能抑制激酶，对于一线EGFR-TKI治疗后疾病进展的患者是一种有希望的治疗选择。AURA3 是一项随机 (2:1)、开放标签、III 期比较奥希替尼 (80 mg/d) 与铂类疗法加培美曲塞 (500 mg/m2) 在 419 名EGFRT790M 突变的晚期NSCLC患者中的疗效，这些患者在一线EGFR-TKI治疗后疾病进展.该亚组分析评估了 osimertinib 的安全性和有效性，特别是在 63 名参加AURA3 的日本患者中。主要终点是基于研究者评估的无进展生存期 (PFS)。与铂-培美曲塞组 (n= 41) 相比，奥希替尼组 (n= 41) 的PFS改善具有临床意义= 22;风险比 0.27；95% 置信区间，0.13-0.56）。奥希替尼和铂-培美曲塞组的中位PFS 分别为 12.5 和 4.3 个月。确定与治疗相关的≥3 级不良事件发生在接受奥希替尼治疗的 5 名患者 (12.2%) 和接受铂-培美曲塞治疗的 12 名患者 (54.5%) 中。该亚组分析中的安全性和有效性结果与AURA3 研究的整体结果一致，并支持将奥希替尼用于日本EGFRT790M 突变阳性NSCLC患者，其疾病在一线EGFR-TKI治疗后出现进展。
本研究的目的是评估奥希替尼（osimertinib）在 AURA3 招募的 63 名日本患者中的安全性和有效性。这是一项针对EGFRT790M 突变的 NSCLC 患者的随机、开放标签、III 期临床试验，这些患者在一线 EGFR-TKI 治疗后疾病进展。
我们在日本亚组中的发现与整个研究队列的结果一致。与日本亚组的铂-培美曲塞组相比，奥希替尼组的 PFS 和肿瘤反应有临床相关的改善（风险比，0.27；95% CI，0.13-0.56）。奥希替尼组的中位 PFS 为 12.5 个月，铂-培美曲塞组为 4.3 个月。
我们的结果与之前日本针对晚期EGFR突变 NSCLC患者进行的 III 期研究相似，这些患者未接受过任何 EGFR-TKI 治疗并随机接受另一种 EGFR-TKI 治疗、吉非替尼或化疗治疗，尽管目标患者是 TKI‐在这项 AURA3 研究中预先治疗的EGFRT790M 突变阳性，报告吉非替尼的 PFS 显着长于化疗（分别为 10.4 个月和 5.5 个月；吉非替尼的 PFS 风险比，0.36；95% CI，0.25-0.51；P< 0.001)。这表明在携带EGFR 的患者中使用奥希替尼即使在日本人群中，也支持先前 EGFR-TKI 治疗导致疾病进展后发生 T790M 突变。值得注意的是，在筛查的 174 名日本患者和 1036 名总体患者中，分别有 63 名（36.2%）和 413 名（39.9%）患者参加了 T790M 突变阳性状态的研究。因此，日本和全球队列之间记录有EGFRT790M 突变的患者比例大致相似。
EGFR-TKI 治疗后疾病进展的EGFR突变NSCLC 患者的治疗选择有限。LUX-Lung 1 和 LUX-Lung 4 试验分别在全球研究队列和日本患者中评估了阿法替尼对厄洛替尼或吉非替尼治疗失败后 NSCLC 患者的疗效。在这些研究中，只有一小部分患者具有EGFRT790M 突变。PFS 的范围在 3 到 4 个月之间，ORR 的范围在 7% 到 8% 之间，并且没有发现具有临床意义的反应。
IMPRESS 试验评估了继续吉非替尼联合化疗与单独化疗对一线吉非替尼获得性耐药的 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。IMPRESS 试验中培美曲塞加卡铂/顺铂方案的中位 PFS 和 ORR 分别为 5.4 个月（95% CI，4.6-5.5）和 34%。因此，AURA3 试验中的中位 PFS 和 ORR 被认为与历史数据大致相似。然而，应谨慎解释这些比较，因为没有针对既往接受 EGFR-TKI 治疗出现进展的 T790M 突变阳性 NSCLC 患者进行铂类双药化疗的具体研究，而且此处比较的试验具有异质性。
对 24 名接受 EGFR-TKI 再激发联合贝伐单抗治疗的患者进行的回顾性分析显示，与之前发表的单独接受 EGFR-TKI 再激发治疗的类似患者相比，DCR（88%）和 PFS（PFS）略长（4.1 个月）。此外，两个的DCR和PFS在本研究中均较高。尽管本研究显示奥希替尼组与铂-培美曲塞组相比，PFS 有临床意义的改善，但仍需进一步研究以确定联合抗血管内皮生长因子治疗是否会提供任何额外的益处，尤其是在EGFRT790M 突变中 -阳性患者。
在当前的研究中，与整个研究队列 (22%) 相比，奥希替尼组的 AE 数值差异很小。然而，奥希替尼在日本患者中的安全性与整体队列大体相似，目前没有发现新的安全性信号。奥希替尼组中的三名日本患者经历了 3 次 ILD 相关 AE（CTCAE 1 级和 2 级），所有 3 名患者均康复。与整个研究队列相比，日本亚组的 ILD 严重程度没有增加。
总而言之，本研究结果表明，奥希替尼（osimertinib）作为标准治疗方案对携带EGFRT790M 突变且在 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的日本 NSCLC 患者是有效的。奥希替尼的耐受性相对较好，归类为 CTCAE ≥ 3 级或 SAE 的因果相关 AE 的发生率较低。在这个日本患者亚组中的发现与在整个研究队列中观察到的结果一致。微信扫描下方二维码了解更多：
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