泰瑞沙/奥希替尼克服了T790M介导的肺癌EGFR抑制剂耐药性

　　第一代 EGF 受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI) 为晚期 EGFR 突变 (EGFRm+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者提供了显着的临床益处。患者最终会出现疾病进展，这通常是由获得第二个 T790M EGFR TKI 耐药突变驱动的。泰瑞沙/奥希替尼是一种新型口服、有效和选择性的第三代不可逆抑制剂，可同时抑制 EGFRm+ 致敏和 T790M 耐药突变体，可避免野生型 EGFR。这种单苯胺基嘧啶化合物在结构上与其他第三代 EGFR TKI 不同，并提供了与早期 EGFR TKI 不同的药理学特征。在临床前，该药物在体外有效抑制 EGFRm+ 和 EGFRm+/T790M 突变细胞系的信号通路和细胞生长，对野生型 EGFR 系的活性较低，在 EGFR 突变肿瘤异种移植和转基因模型中转化为深刻和持续的肿瘤消退。两名晚期 EGFRm T790M+ NSCLC 患者的治疗被描述为原理证明。

　　EGFR 突变发生在 10-35% 的 NSCLC 中，并赋予对 EGFR TKI 厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼的敏感性。在随机研究中，接受一线 EGFR TKI 治疗的 EGFR 突变肺癌患者的中位总生存期约为 19-36 个月，而中位无进展生存期约为一年。在超过一半的患者中，进展时的肿瘤细胞具有第二位点 T790M 突变，这赋予了对这些 EGFR TKI 的抗性。尚未批准针对对当前 EGFR TKI 具有获得性耐药的患者的特定治疗方法。

　　我们在此描述泰瑞沙/奥希替尼的鉴定、表征和早期临床开发，泰瑞沙/奥希替尼是一种新型口服、不可逆、第三代 TKI，与吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和达克替尼具有不同的特征。值得注意的是，AZD9291 具有不同于其他第三代 TKI、WZ4002和 CO-1686 的化学结构。生化分析与体外细胞磷酸化和表型研究共同表明，泰瑞沙/奥希替尼对 EGFRm+ 和 T790M 抗性 EGFR 突变体具有很强的选择性，对野生型 EGFR 活性具有广泛的选择性，并对 EGFR 家族以外的其他激酶表现出高度的选择性。此外，AZD9291在体内异种移植和转基因突变 T790M EGFR 疾病模型中的显着抗肿瘤活性表明在早期 TKI 进展后靶向 T790M 肿瘤的潜力。

　　在确定“第三代”EGFR TKI 之前，获得性耐药患者最有希望的靶向治疗方案是阿法替尼联合西妥昔单抗，在重- 治疗组具有显着程度的皮肤和胃肠道（腹泻）毒性。在泰瑞沙/奥希替尼在 EGFRm+ NSCLC 患者中进行的 I 期试验中，在早期 TKIs 上出现进展的患者中，迄今为止研究的所有剂量都看到了疗效的证据，泰瑞沙/奥希替尼在已知肿瘤含有 T790M 的患者中诱导了部分放射学反应，来自首剂队列以后。皮疹和腹泻大多是轻微的，仅在少数患者中报告，这与对野生型 EGFR 的低活性一致。在本文描述的两个已确认的部分反应中，除了两名患者的肿瘤都含有 T790M 突变（根据当地测试）外，一名患者的疾病符合严格的 Jackman 获得性耐药标准 ，在长时间后直接接受药物治疗吉非替尼的反应和进展。因此，基于上述情况，AZD9291 已经在尚未获得批准的靶向疗法的获得性耐药患者中证明了其原理验证的临床活性。同样，CO-1686 的 I 期试验结果也显示了对 TKI 耐药肿瘤 T790M 的疗效证据，为在这种情况下潜在使用“第三代”TKI 提供了进一步的原理证明。在阿法替尼加西妥昔单抗的研究中一个令人惊讶的发现是 T790M 水平无法检测到的肿瘤也显示出肿瘤缩小，这表明存在不依赖 T790M 但依赖于 EGFR 的耐药途径。目前 AZD9291 的 I 期研究将通过计划的剂量扩展队列测试该药物是否对 T790M 阳性和阴性队列有效。完整的 I 期数据将在研究完成时提供。

　　上一代 EGFR TKI 彻底改变了 EGFRm+ NSCLC 的治疗，并证明了精准医学在基因定义的肿瘤中的力量。然而，与野生型 EGFR 相关的毒性和耐药机制的出现限制了这些药物的有效性。第三代 EGFR TKI 药物（如 泰瑞沙/奥希替尼）有可能克服这些限制，并显着改善因 T790M 导致 TKI 治疗进展的患者的治疗选择。泰瑞沙/奥希替尼的评价在1日基于泰瑞沙/奥希替尼的第三代EGFR TKI谱，还应考虑EGFRm+肿瘤患者的线路设置。此外，如果泰瑞沙/奥希替尼被证实具有轻微的副作用特征以及其临床疗效和机制假设，这将增加作为基础 EGFR TKI 与其他疗法联合为患者提供进一步治疗选择的研究选择。微信扫描下方二维码了解更多：