特罗凯/厄洛替尼诱发肝毒性的危险因素

　　特罗凯/厄洛替尼是一种用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌的药物。接受厄洛替尼治疗的患者中有 4% 至 31% 出现严重肝毒性，导致治疗延迟或终止。仅报道了与厄洛替尼的肝毒性相关的少数因素。没有研究调查伴随药物和厄洛替尼诱导的肝毒性的作用。本研究的目的是调查厄洛替尼诱导的肝毒性与各种因素之间的关系，包括非小细胞肺癌和胰腺癌患者的伴随药物。

　　方法

　　2014 年 1 月至 2017 年 6 月，对接受厄洛替尼治疗的 NSCLC 和胰腺癌患者进行了回顾性研究。审查了各种数据，包括性别、年龄、体重、身高、体表面积 (BSA)、基础疾病、东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS)、吸烟史、厄洛替尼剂量、EGFR 突变和伴随药物.

　　结果

　　研究组患者2级或更高肝毒性的发生率为17.2%。多变量分析显示，同时使用 CYP3A4 诱导剂会使肝毒性增加 2.7 倍。在 NSCLC 患者中，H2 拮抗剂/PPI 的共同给药增加了 3.5 倍的肝毒性。在人口统计学因素中，肝转移和年龄≥65岁分别是所有研究患者和NSCLC患者的重要危险因素；肝转移和年龄的归因风险分别为46.3%和71.8%。使用胰腺癌患者的亚组分析在 CYP3A4 诱导剂和厄洛替尼诱导的肝毒性方面产生了略微显着的结果。肝转移和 CYP3A4 诱导剂也分别将肝毒性时间缩短了 2.1 倍和 2.3 倍。

　　结论

　　我们的研究表明，同时使用 CYP3A4 诱导剂和 H2 拮抗剂/PPI、肝转移和年龄≥65 岁与特罗凯/厄洛替尼诱导的肝毒性相关。因此，建议密切监测肝功能，尤其是在使用 CYP3A4 诱导剂和抗酸分泌剂的患者中。

　　我们发现同时使用 CYP3A4 诱导剂会使肝毒性增加 2.7 倍。在 NSCLC 患者中，H2 拮抗剂/PPI 的共同给药增加了 3.5 倍的肝毒性。在人口统计学因素中，肝转移和年龄≥65岁分别是所有研究患者和NSCLC患者的重要危险因素；肝转移和年龄的归因风险分别为46.3%和71.8%。使用胰腺癌患者的亚组分析在 CYP3A4 诱导剂和厄洛替尼诱导的肝毒性方面产生了略微显着的结果。肝转移和 CYP3A4 诱导剂也分别将肝毒性时间缩短了 2.1 倍和 2.3 倍。

　　特罗凯/厄洛替尼被 CYP3A4 广泛代谢。同时使用 CYP3A4 诱导剂可减少其暴露；然而，它会增加代谢物的形成，这可能会引起临床药物不良反应。EGFR TKI 诱导的肝毒性的机制尚不明确。然而，各种EGFR TKI中已显示出诱导活性代谢物导致肝毒性的形成。厄洛替尼是 EGFR TKI 的一种，也被细胞色素 P450氧化为反应性环氧化物和醌亚胺。在我们之前的研究中在单变量分析中，CYP3A4 诱导剂是接受吉非替尼治疗的 NSCLC 患者发生肝毒性的重要因素之一，尽管在多变量分析中未观察到统计学意义。同样，拉帕替尼和地塞米松（CYP3A4 诱导剂之一）的组合显示肝毒性风险和 ALT 临床重要变化的风险分别增加 4.6 倍和 3.5 倍。

　　胰腺癌患者的肝毒性发生率高于非小细胞肺癌患者，这与另一项研究的结果一致。吉西他滨化疗的同时使用被认为是胰腺癌患者肝毒性发生率较高的原因之一。吉西他滨也会引起肝毒性，但很少见。

　　在 NSCLC 患者的亚组分析中，65 岁及以上是肝毒性的危险因素，这与我们之前的吉非替尼研究形成鲜明对比，后者将年龄较小与较高的肝毒性相关联。考虑到老年人通常更容易患药物引起的疾病，特罗凯/厄洛替尼的结果并不令人意外。此外，其他研究支持这一结果；在 70 岁及以上的 NSCLC 患者中发现皮疹、疲倦、口腔炎和脱水等药物不良反应发生率显着升高。

　　特罗凯/厄洛替尼已知是三磷酸腺苷结合盒转运蛋白（ABCB1、ABCG2 和 ABCC10）的底物。ABCG2 和 ABCB1 不仅在肿瘤组织中表达，而且在包括肝脏在内的正常组织中表达。PPI 和 H2 拮抗剂是 ABCG2 和 ABCB1 抑制剂，它们会增加 ABCG2 和 ABCB1 底物（如厄洛替尼）在肝脏中的浓度，导致肝毒性。在我们之前关于吉非替尼的研究中，PPI 和 H2 拮抗剂的共同给药显示 NSCLC 患者的肝毒性显着增加。另一项研究评估了 ABC 转运蛋白对厄洛替尼相关不良反应的遗传多态性。虽然结果并未加强肝毒性与基因多态性之间的关联，但他们表明 ABCG2 34G > A 是 2 级或更高级别皮疹的有用预测因子。此外，携带 ABCG2 -15,622 T/T 多态性和 ABCG2（1143C/T，-15622C/T）单倍型的患者发生 2/3 级腹泻的频率明显更高。基于遗传结果，ABCG2代表厄洛替尼诱导的包括肝毒性在内的不良反应的候选标志物。

　　总之，我们的研究表明，同时使用 CYP3A4 诱导剂和 H2 拮抗剂/PPI、肝转移和年龄≥65 岁与特罗凯/厄洛替尼诱导的肝毒性相关。因此，建议密切监测肝功能，尤其是在使用 CYP3A4 诱导剂和抗酸分泌剂的患者中。微信扫描下方二维码了解更多：