在过去的几十年中，对乳腺癌异质性的更好理解为基于生物学的抗癌治疗个性化提供了工具。特别是，肿瘤细胞过度表达人表皮生长因子受体 2 (HER2) 为这些 HER2 阳性肿瘤提供了一个特定的靶点。单克隆抗体曲妥珠单抗的开发以及 1998 年批准用于治疗转移性疾病患者，从根本上改变了这种侵袭性乳腺癌亚型的自然史。这些发现为靶向 HER2 通路的持续研究和实施新型抗 HER2 靶向药物的开发提供了强有力的支持。除曲妥珠单抗外，还开发了一系列其他抗 HER2 药物，目前正在探索用于治疗乳腺癌患者，包括那些被诊断患有早期疾病的人。在这些药物中，来那替尼（neratinib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可在细胞内水平不可逆地抑制 HER1、HER2 和 HER4，已显示出可喜的结果，包括用于先前接受过基于曲妥珠单抗治疗的患者。本文旨在回顾关于 HER2 通路在乳腺癌中的作用的现有数据，以及已研究或正在开发的不同靶向药物，用于治疗早期 HER2 阳性疾病患者，特别关注来那替尼。
来那替尼（neratinib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，在细胞内水平不可逆地抑制 HER1、HER2 和 HER4。这种小分子在转移性和早期环境中都显示出有希望的结果，包括在给予之前接受过基于曲妥珠单抗治疗的患者时。
即使经过充分治疗，多达三分之一的 HER2 阳性早期乳腺癌患者也会出现复发性疾病。因此，尝试升级化疗和 1 年曲妥珠单抗的标准治疗应该被视为对这一亚组患者至关重要。在这些尝试中，将曲妥珠单抗的持续时间延长至 2 年以及曲妥珠单抗与贝伐单抗或拉帕替尼的组合均失败了。ExteNET 试验挑战了另一种在完成标准化疗和 1 年曲妥珠单抗时使用来那替尼（neratinib）来升级该亚组患者治疗的方法。
ExteNET 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期试验，共有 2840 名 HER2 阳性 I-III 期乳腺癌患者，这些患者之前已完成 1 年的辅助曲妥珠单抗治疗。符合条件的患者被随机分配接受额外 12 个月的口服来那替尼（240 毫克/天）或匹配安慰剂治疗。随机化以 1:1 的比例进行，并通过按激素受体状态、淋巴结状态和曲妥珠单抗给药模式分层的排列块生成。31.5%的患者肿瘤≤2 cm，24%的患者淋巴结阴性，57%的患者激素受体阳性。中位随访 2 年后，来那替尼组和安慰剂组的 DFS 分别为 93.9% 和 91.6%，有利于使用酪氨酸激酶抑制剂（HR 0.67；95% CI 0.5-0。P= 0.0091)。两组中枢神经系统复发的累积发生率没有差异（来那替尼组为 0.91%，安慰剂组为 1.25%，P= 0.44），但为了更好地了解这一终点，预计需要更长的随访时间。来那替尼组最常见的 3-4 级不良事件包括腹泻 (40%)、呕吐 (3%) 和恶心 (2%)。此外，据报道，患者在接受来那替尼治疗的第一个月内生活质量有所改变，随后恢复至基线水平。
自化疗加入1年曲妥珠单抗治疗HER2阳性早期乳腺癌患者以来，已经过去了10多年。在过去几年中，已经调查了一些试图降低或升级这种方法的努力。对于淋巴结阴性和小肿瘤患者的特定亚组，使用无蒽环类药物方案（每周紫杉醇 12 个周期）降低化疗负担被证明是有效的，现在可以考虑作为一种选择。相反，如进一步长期预后结果突出从枢转曲妥珠单抗试验中，约 25%–30% 的 HER2 阳性早期乳腺癌女性在 10 年后仍会复发。试图改善这些结果的进一步研究工作应被视为研究重点。来那替尼（neratinib）在这种情况下显示出有希望的结果，证明在辅助和新辅助情况下都是一种活性分子。然而，需要来自现有试验的长期随访数据以及进一步的研究，以更好地阐明其在接受基于曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性早期乳腺癌患者中的作用。
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