低氧微环境与多吉美/索拉非尼耐药有显著相关性

　　索拉非尼（多吉美）是一种具有抗增殖、抗血管生成和促凋亡特性的多激酶抑制剂，是唯一获批用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）的有效一线药物。尽管它能够提高 HCC 患者的存活率，但由于通过多种机制产生抗性细胞，其长期成功率相当低。在这些机制中，持续索拉非尼治疗的抗血管生成作用诱导微血管密度降低，促进肿瘤内缺氧和缺氧诱导因子（HIFs）介导的细胞反应，有利于选择适应缺氧微环境的抗性细胞。临床数据表明，HCC 患者中过表达的 HIF-1α 和 HIF-2α 是预后不良的可靠标志物。因此，目前的索拉非尼治疗与基因治疗或 HIF 抑制剂的结合已被证明是在体外和体内克服索拉非尼耐药性的有希望的方法。因为一个 HIF-α 亚基的消耗通过补偿环提高了另一种 HIF-α 同种型的表达，所以靶向 HIF-1α 和 HIF-2α 将是一种比区分 HIF-α 同种型的疗法更有趣的策略。总之，低氧微环境与索拉非尼耐药性之间存在显着相关性，这表明靶向 HIF 是提高治疗效率的有希望的方法。

　　索拉非尼（多吉美）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是治疗晚期HCC患者唯一有效的一线药物。HCC 对索拉非尼的耐药性是事实；然而，解释这种抗性的机制很复杂，仍不清楚。HCC 的遗传异质性可以解释原发性耐药的出现。因此，与索拉非尼原发性耐药相关的预测性生物标志物的鉴定将是非常有益的。索拉非尼靶向几种激酶途径；因此，它还可以同时或连续激活额外的开关和补偿途径——例如，PI3K/Akt 和 JAK/STAT 途径、EMT 和肿瘤缺氧——导致获得性耐药。

　　最近的证据支持缺氧在 HCC 的发展和治疗中起关键作用。事实上，临床数据已经证明，缺氧标志物HIF-1α和HIF-2α是HCC患者预后不良的可靠指标；即便如此，HIF-2α 的作用取决于细胞环境。

　　长期索拉非尼（多吉美）治疗的抗血管生成作用促进微血管密度降低和肿瘤缺氧增强，从而导致 HIF 介导的细胞反应触发对缺氧微环境的适应性机制。毫不奇怪，HIF 已被认为是 HCC 治疗的潜在靶标。使用基因疗法靶向 HIF 或在当前疗法中添加 HIF 抑制剂提高了它们的有效性。特别是在肝癌等癌症中，其中存在公认的 HIF 过表达，现有药物如索拉非尼或其他抗血管生成和血管靶向分子促进 HIF 的活性。考虑到 HIF-1α 和 HIF-2α 之间的反应转换，需要进行额外的研究来选择针对 HIF 的最佳治疗剂以增强临床结果。

　　不同的临床试验已经检查了靶向缺氧在 HCC 中的作用。最近完成的一项 I 期研究评估了 HIF-1α mRNA 拮抗剂 RO7070179 在对全身治疗无反应的 HCC 患者中的静脉输注效果。其他试验的重点是使用缺氧激活前药 (HAP)，即专门针对肿瘤缺氧部分的分子。因此，两项早期 I/II 期试验分析了与索拉非尼联合使用的不同 HAP，TH-302 或 PR104，用于无法通过手术切除的晚期 HCC 患者。将于 2020 年 12 月完成的 I 期研究旨在确定 HAP 替拉扎明与 HCC 栓塞的主要剂量和耐受性。

　　除了抑制缺氧诱导的信号传导外，改善 HCC 氧合可能是克服索拉非尼（多吉美）耐药性的有趣方法。事实上，一些研究已经分析的合成四聚体血红蛋白，YQ23，其可以靶向缺氧通过其的氧气输送的便利，以改善治疗HCC的潜在有用。

　　在索拉非尼（多吉美）治疗失败后，有几种药物被提议作为晚期 HCC 的二线治疗，其中一些药物正在临床试验中进行评估。目前，只有酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼和人免疫球蛋白 G4 单克隆抗体 nivolumab （Opdivo®; Bristol-Myers Squibb Co.; NY, USA）已获批准FDA 对先前用索拉非尼治疗过的 HCC 进行了治疗。

　　进一步的研究侧重于阐明索拉非尼（多吉美）耐药机制，这将有助于更好地理解并帮助提出更有效的策略来提高治疗效果。微信扫描下方二维码了解更多：