我们接下来评估了厄达替尼（erdafitinib）对FGFR改变的肿瘤的体内疗效。用载体或不同剂量的厄达替尼口服治疗来自 SNU-16 人胃癌细胞的异种移植肿瘤的动物，这些细胞具有FGFR2扩增。给药后，厄达替尼在 0.5 小时达到最大血浆浓度，3 mg/kg 剂量在 7 小时后恢复到无法检测到的水平 [定量下限 (LLOQ) = 0.4 ng/mL]，10 和 16 小时后恢复到检测不到的水平。 30毫克/公斤剂量。在用 3 mg/kg厄达替尼处理的小鼠的肿瘤裂解物中未观察到对下游 FGFR 信号传导的显着抑制。和 30 mg/kg厄达替尼处理的小鼠中，从给药后 1 小时开始直到 7 和 16 小时，FGFR 信号传导受到显着抑制。在该肿瘤模型中没有始终如一地观察到 pERK 的显着抑制剂依赖性调节。
原因未知，但可能是由于技术原因，例如存在对 pERK 抗体有反应性的小鼠基质细胞。尽管如此，厄达替尼在 SNU-16 荷瘤小鼠中导致剂量依赖性肿瘤生长抑制 (TGI)。每天用 10 和 30 mg/kg厄达替尼 治疗 21 天，TGI 分别为 37.8% 和 59.4%。在具有多种不同FGFR改变的其他几种肿瘤模型（MDA-MB-453、SNU-16、NCI-H1581、A-204、HuH-7、NCI-H716 和 RT112）中观察到类似的抗肿瘤作用。
除了基因扩增或过表达之外，FGFRs 还可以通过染色体重排而被组成型激活。然而，FGFR基因易位很少存在于源自癌细胞系的现有异种移植模型中。为了检查具有 FGFR 易位的肿瘤对厄达替尼的依赖性，我们调查了一组患者衍生的外植体异种移植 (PDX) 模型以进行 FGFR 基因改变，并确定了 LUX001 [人类非小细胞肺癌 (NSCLC)]，其中包含一个易位导致FGFR3-TACC3融合蛋白的表达。LUX001-肿瘤（～400 mm3) 用厄达替尼以 12.5 mg/kg 每天两次 (BID) 治疗 21 天。在首次给药厄达替尼之前（t = 0）和之后收集血液和肿瘤，以测定血浆中抑制剂的浓度和肿瘤中的 pERK 抑制。
类似于我们在 FGFR 放大模型中的观察结果，厄达替尼治疗导致在治疗后约 1 小时达到最大血浆浓度，这伴随着在该模型中观察到的组成性 pERK 信号传导的抑制。在这个模型中，降低的抑制剂血浆浓度与降低的 pERK 抑制有关。重要的是，厄达替尼在经治疗的 LUX001 荷瘤小鼠中导致显着的抗肿瘤活性（TGI = 100%），表明携带 FGFR 易位的肿瘤高度依赖于这种遗传激活事件。这些结果表明，FGFR 选择性抑制剂厄达替尼对具有各种不同 FGFR 基因改变的肿瘤具有有效的体内活性。 更多详情可咨询下方微信。
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