阿西替尼/阿昔替尼主要用于治疗肾细胞癌

　　自 2005 年以来，已批准的转移性肾细胞癌一线治疗包括靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。阿西替尼（阿昔替尼）是一种口服的第二代 TKI，是一种有效的 VEGFR 抑制剂，对 VEGF 家族受体的半数最大抑制浓度比其他 TKI 低 10 倍。阿西替尼在肾细胞癌 (RCC) 患者中的活性已在各种环境中进行了研究，特别是作为二线治疗。在这种情况下，与索拉非尼相比，基于临床的剂量递增的阿西替尼在一项获得美国食品和药物管理局批准的随机 III 期试验中证明了无进展生存期的改善。在一线环境中，阿西替尼未能证明疗效优于索拉非尼，但随着新的 TKI（如卡博替尼）或检查点抑制剂（如 nivolumab）的出现，RCC 治疗领域正在迅速变化，因此阿西替尼在治疗中的地位受到挑战。在这篇综述中，我们关注阿西替尼在 RCC 患者中的药理和临床特性，并讨论其在 RCC 患者治疗中的地位。

　　在 VEGFR-TKI 治疗下，血压 (BP) 升高是常见的。阿西替尼（阿昔替尼） I 期试验表明阿西替尼暴露与血压之间存在关系。因此，Rini 等人评估了舒张压 (dBP) 作为阿昔替尼在实体瘤中疗效的生物标志物。他们证明增加的dBP > 90 mmHg与阿西替尼疗效相关。在一项专门的 PK/PD 研究中评估了阿西替尼血浆暴露与血压升高之间的相关性。Chen 等人使用来自先前未经治疗的转移性 RCC (mRCC) 患者的阿西替尼的 II 期研究数据，加或不加剂量滴定开发了一个PK / PD模型，显示dBP随着药物暴露的增加而增加。这种关系不成比例，表明dBP的增加不能完全由阿昔替尼暴露来解释，因此dBP不应专门用于指导阿昔替尼的给药。在一项对五项 II 期试验（包括三项来自 mRCC 患者的试验）的回顾性研究中，Rini 等人发现较高的暴露和dBP与较长的PFS和总生存期（OS）以及较高的部分反应概率独立相关。对前瞻性、随机、双盲阿昔替尼加或不加滴定 II 期试验的事后分析发现，接受阿昔替尼剂量滴定治疗 mRCC 的患者阿昔替尼暴露量增加，客观缓解率 (ORR) 显着高于接受安慰剂滴定治疗的患者（54% 对 34%；P= 0.019）。该试验的药代动力学和 BP 数据表明 ORR（而非 PFS）与滴定组中阿昔替尼的血浆浓度呈正相关。关于 BP，观察到增加的 dBP 和更长的 PFS 之间的相关性。该研究表明，阿西替尼的暴露量可以随着个体剂量的增加而增加，从而提高反应率。然而，这项工作无法确定最佳的药物暴露目标，这可能是由于阿昔替尼半衰期短以及患者间和患者内的变异性。此外，当阿昔替尼血浆暴露增加时，PFS 没有改善，这可能是由于滴定的毒性和初始剂量滴定后减少剂量的必要性。最后，阿昔替尼血浆暴露量与疗效以及阿昔替尼血浆暴露量与dBP之间的相关性较弱。这些结果表明药代动力学和血压测量不足以专门用于指导阿西替尼剂量调整。

　　其他药效学生物标志物已被探索用于 VEGFR 抑制剂，特别是动态对比增强磁共振成像 (DCE-MRI)。以前的研究已经证明 DCE-MRI 可以检测到由于 VEGFR 抑制引起的生物修饰，但未能证明其预测价值。阿西替尼 I 期试验探索了 DCE-MRI 作为药效学生物标志物，发现阿西替尼暴露与 DCE-MRI 变化之间存在相关性，有利于阿西替尼的剂量依赖性效应。

　　阿西替尼（阿昔替尼）耐受性良好，具有预期的 VEGFR-TKI 不良事件。大多数情况下，通过剂量调整或中断和支持性护理，这些不良事件是可控和可逆的。根据 AXIS III 期试验，观察到的最常见不良事件是消化问题（主要是腹泻、恶心和厌食）、已知的抗血管生成不良事件（如高血压）、疲劳和发音困难。它们发生在超过三分之一的治疗人群中。血清样本的实验室检查显示，主要是肌酐升高、低钙血症、贫血和淋巴细胞减少。不寻常的不良事件很少见，主要是发音困难和血红蛋白升高。没有与阿昔替尼治疗相关的死亡。长期暴露的有限数据显示出有利的毒性特征，大多数不良事件的发生率下降或稳定。在接受阿昔替尼治疗超过 2 年的患者中，观察到蛋白尿、外周水肿、血肌酐升高、淀粉酶升高和心肌梗死的不良事件发生率增加。这需要进一步监测，因为可能存在罕见的 VEGFR-TKI 类毒性。VEGFR-TKI 经常发生心血管事件，并且可能很严重。高血压在阿昔替尼治疗期间很常见。这是 I 期研究中的第一个剂量限制性毒性，在 III 期 AXIS 试验中，40.4% 的治疗患者报告了高血压，15.6% 的 3-4 级高血压。血压升高通常在治疗的第一个月内开始，有时在第一周内。与其他抗血管生成药物一样，应在开始使用阿昔替尼之前控制高血压，并在治疗期间谨慎监测和治疗（使用适当的抗高血压药物），目标是血压 <140/90 mmHg，根据血管生成委员会召集的心血管毒性小组美国国家癌症研究所研究药物指导委员会工作组。至于其他 TKI，应在开始治疗前监测甲状腺功能，并在治疗期间定期监测甲状腺功能，并在甲状腺功能减退的情况下予以补充。

　　阿西替尼（阿昔替尼）是一种主要用于治疗肾细胞癌的口服 TKI。与其他 TKI 相比，其优势在于有效的 VEGFR 抑制作用、几乎没有 VEGFR 靶向作用以及基于临床剂量滴定的个体化处方。与标准剂量索拉非尼相比，这些优势证明了临床益处，并批准阿西替尼作为 RCC 患者的二线治疗，但阿西替尼未能证明其作为一线治疗优于其他 TKI 的疗效。最近，阿西替尼在国际指南中已被卡博替尼和纳武单抗替代为二线治疗，因此其在治疗中的地位仍有待确定。目前正在进行试验，以评估其在辅助环境中或在一线环境中与免疫疗法相结合的疗效。微信扫描下方二维码了解更多：