针对关键激活基因突变的靶向治疗已成为各种癌症亚型的标准治疗。这些发展鼓励该领域针对新兴途径（如 FGFR）开展新的药物发现工作，据观察，FGFR 在多种癌症中以显着频率被激活。然而，尚不清楚观察到的突变是旁观者事件还是真正的遗传驱动因素，特别是在肿瘤类型中，例如具有高突变负担的肺癌。此外，使用对感兴趣的靶标不具有选择性的小分子抑制剂确认对特定激酶的致癌依赖性由于可以抑制其他抗增殖途径和/或可能与限制治疗效用的毒性相关的脱靶活性而变得复杂。因此，高选择性抑制剂，如厄达替尼（erdafitinib），可以成为确定肿瘤对致癌驱动途径（如 FGFR）依赖性的有用工具，并可能降低脱靶不良事件的风险。
我们的数据突出了厄达替尼在各种模型系统中对 FGFR 系列的功能选择性。首先，与第一代混合 FGFR/VEGFR 抑制剂不同，例如 brivanib，其对 VEGFR 的作用比对 FGFR 的作用更强，厄达替尼在细胞试验中表现出比 VEGFR2 高 50 倍以上的选择性。二、体外广泛用厄达替尼对肿瘤细胞系进行抗增殖分析表明，敏感性与 FGFR 过表达或扩增有关，而不敏感性与其他致癌途径的激活有关。
有趣的是，大多数对厄达替尼具有抗性的 FGFR 畸变肿瘤细胞系在 RAS 或 RAF 家族成员中存在额外的突变，这表明受体酪氨酸激酶下游的突变可以绕过对受体的依赖。这些观察结果与 EGFR 和下游 KRAS 突变的报道一致，并且对使用抗 EGFR 药物（如西妥昔单抗）具有临床意义，这些药物在 KRAS 改变的结直肠癌患者中不适用。我们的数据具有相似的临床意义，表明同时携带 FGFR 突变和下游 RAS 或 RAF 突变的患者不太可能对 J厄达替尼的通路抑制敏感。
FGFR 激活的结果是下游信号转导子的磷酸化，例如 FRS2 和 ERK2。我们观察到厄达替尼水平与体外FGFR 自磷酸化和下游信号传导事件的抑制之间的强相关性。类似地，我们分别在异种移植和 PDX 模型中观察到在厄达替尼给药后 pFGFR 和 pERK 的持续抑制。
在所描述的异种移植模型中没有 pERK 调节的原因尚不清楚，但在具有激活FGFR3-TACC3易位的患者来源的异种移植物中的 pERK 调节导致了强大的抗肿瘤活性。同样，携带 FGFR2 或 FGFR3 易位的患者也表现出对厄达替尼治疗的反应。目前尚不清楚抗肿瘤功效是由最大浓度 (Cmax)、曲线下总面积 (AUC) 还是延长的谷浓度 (Ctrough) 水平驱动的。厄达替尼给药后 pERK 的短暂下降表明持续暴露超过阈值而不是 Cmax 暴露与疗效更密切相关。在这方面，有趣的是，厄达替尼在溶酶体中积累，这可能作为化合物持续释放的储存库，并导致更长时间的途径抑制。
由于 FGFR 在多种肿瘤中通过点突变、扩增或染色体重排激活，因此人们越来越关注靶向 FGFR 用于癌症治疗。在寻找骨肉瘤中的新癌基因时，首先发现了激活 FGFR 基因重排。FGFR2-FRAG1被表征为由 FGFR2 组成的强癌基因，其 C 端融合了 FRAG1 二聚化序列，促进了嵌合蛋白的组成型激活。这一观察结果最近在临床上得到了扩展，在大多数 FGFR 家族成员中发现了多个 C 末端融合伙伴扩大已知点突变和基因扩增事件的遗传改变范围。然而，尚不清楚所有这些改变是否赋予具有给定 FGFR 改变的肿瘤细胞同等的依赖性。在体外，厄达替尼对细胞增殖的影响在携带 FGFR 家族成员扩增的不同组织来源的癌细胞系中很明显。尽管本研究中测试的细胞系组不包含具有 FGFR 易位的肿瘤细胞，但我们已经在 BaF3-FGFR3-TACC3 工程细胞中显示出有效的抗增殖作用，表明这也是一种主要的致癌物事件。然而，在体内，我们的结果表明厄达替尼在FGFR模型中更有效与具有扩增的易位相比，这意味着在不同的 FGFR 基因改变之间存在依赖等级。尽管如此，这些结果支持厄达替尼在恶性肿瘤和其他与组成型激活的 FGFR 信号传导相关的疾病中的临床评估。更多详情可咨询下方微信。
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