厄洛替尼(erlotinib)是否对晚期非小细胞肺癌有益

　　化疗联合厄洛替尼（erlotinib）是否对晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 有益仍存在争议。本研究旨在总结目前可用的证据，并比较化疗联合厄洛替尼与单独化疗治疗晚期 NSCLC 的疗效和安全性。

　　方法

　　检索了 EMBASE、PubMed 和 Cochrane Central Register of Controlled Trials 的相关研究。我们的协议已在 PROSPERO (CRD42014015015) 中注册。

　　结果

　　共纳入 9 项随机对照试验，共 3599 名患者。与单独化疗相比，化疗加厄洛替尼在 PFS 方面更优（HR = 0.76 [95% CI 0.62, 0.92], P = 0.006），并且在 OS 方面没有观察到统计学上的显着差异（HR = 0.94 [95% CI 0.86, 1.03 ]，P = 0.16）。嵌入厄洛替尼加化疗显示 PFS（HR = 0.67 [95% CI 0.50, 0.91]，P = 0.009）和 OS（HR = 0.82 [95% CI 0.69, 0.98]，P = 0.03）有改善。连续厄洛替尼加化疗未能证明 PFS (HR = 0.91 [95% CI 0.80, 1.04], P = 0.16) 和 OS (HR = 0.98 [95% CI 0.89, 1.09], P = 0.75) 有所改善。化疗加厄洛替尼与 PFS 改善的相关性在从不吸烟的患者中显着（HR = 0.46 [95% CI 0.37, 0.56]，P<0.00001），但在吸烟患者中不显着（HR = 0.70 [95% CI 0.49, 1.00], P = 0.05)。在 EGFR 突变肿瘤患者中，化疗加厄洛替尼显示 PFS（HR = 0.31 [95% CI 0.17, 0.58]，P = 0.0002）和 OS（HR = 0.52 [95% CI 0.30, 0.88]，P = 0.01）显着改善）。在 EGFR 野生型肿瘤患者中，在 PFS（HR = 0.87 [95% CI 0.70, 1.08]，P = 0.21）和 OS（HR = 0.78 [95% CI 0.59, 1.01]）方面未观察到统计学上的显着差异, P = 0.06)。

　　结论

　　化疗联合厄洛替尼（erlotinib）是非小细胞肺癌患者可行的治疗选择，特别是对于从不吸烟的患者和EGFR突变阳性疾病的患者。此外，插入给药是一种有效的组合策略。

　　在过去的 20 年中，化疗一直是 NSCLC 的标准治疗方法。然而，化疗的生存获益并不显着。许多研究试图通过在治疗方案中添加另一种化疗剂或靶向剂来提高化疗的功效。这项对当前可用数据的荟萃分析表明，化疗和厄洛替尼的组合显示晚期 NSCLC 的 PFS 有所改善。与单独化疗相比，没有证据表明化疗和厄洛替尼的组合改善了 OS。这与之前的两个系统评价一致，这也表明在化疗中添加 EGFR TKI 显示 PFS 有所改善，但 OS 没有。然而，他们没有分析厄洛替尼不同方案与化疗联合的疗效。

　　在亚组分析中，与单独化疗相比，嵌入厄洛替尼（erlotinib）联合化疗显示 PFS 和 OS 均有所改善。此前，一项随机 II 期研究比较了嵌入厄洛替尼加化疗与单独厄洛替尼治疗，也显示 OS 有显着改善。在另一项随机研究中，与单独使用培美曲塞相比，嵌入厄洛替尼加培美曲塞的 PFS 延长了 1.6 倍。这种插入疗法避免了厄洛替尼的 G1 期阻滞，从而优化了化疗的细胞周期阶段依赖性活性。换句话说，这些数据表明插入疗法是最有效的组合策略。这种组合策略可能有益于从 EGFR-TKI 单药治疗中获益很少的患者。在这项荟萃分析中，连续厄洛替尼加化疗与单独化疗相比未能显示 PFS 和 OS 的改善。先前的系统评价表明，在以铂类为基础的一线化疗中添加 EGFR TKI 并未显着改善总生存期或疾病进展时间。该系统评价中包括的试验都使用了持续治疗策略，这可以部分解释缺乏益处。这也与 EGFR-TKI 导致 G1 细胞周期停滞的理论一致，从而抑制了化疗的细胞周期依赖性细胞毒作用。在这项研究中，包括在持续治疗亚组中的试验均主要纳入白种人患者，这可能是未能显示疗效的另一个原因，因为先前的研究表明，亚洲血统是 EGFR-TKI 治疗中生存的重要独立预测因子。与亚洲患者相比，白种人患者口服 EGFR-TKI 的疗效较低。同样，这项荟萃分析表明，EGFR 突变是该治疗策略的重要预测生物标志物。在 EGFR 突变肿瘤患者中，化疗加厄洛替尼显示 PFS（HR = 0.31 [95% CI 0.17, 0.58]）和 OS（HR = 0.52 [95% CI 0.30, 0.88]）显着改善。这些数据证实了先前的 II 期单臂临床试验的结果，该试验表明厄洛替尼和吉西他滨的间歇性化疗方案提高了 EGFR 基因激活突变患者的生存率。目前，厄洛替尼和吉非替尼等几种 EGFR-TKI 已被建议作为晚期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的一线治疗。在这项荟萃分析中，在 EGFR 野生型肿瘤患者中，化疗加厄洛替尼组与化疗组的 PFS 没有显着差异。同样，之前的一项单臂研究未能证明间歇性厄洛替尼（erlotinib）与培美曲塞作为二线治疗对没有 EGFR 突变的非鳞状 NSCLC 患者的附加作用。化疗加厄洛替尼与 PFS 改善的关联在非吸烟者中显着，但在吸烟者中无统计学意义。先前的研究表明，不吸烟史也是 EGFR-TKI 治疗中生存的重要独立预测因子。

　　总之，化疗联合厄洛替尼（erlotinib）是NSCLC患者的一种可行的治疗选择，插入给药是一种有效的组合策略。这种治疗策略可以使从不吸烟的患者和 EGFR 突变阳性疾病的患者受益。由于这种治疗策略毒性更大，因此值得进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：