第一代和第二代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是具有敏感EGFR突变（即外显子 19）的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的循证一线治疗删除或 L858R）。然而，对 EGFR TKI 单一疗法的获得性耐药总是发生在一年的中位时间范围内。常见的生物耐药性形式是通过选择具有EGFRT790M 突变的肿瘤克隆，该突变存在于 >50% 的重复活检中。EGFR的存在T790M 突变否定了吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的抑制活性。通过探索一系列与 EGFR 的氨基酸残基 C797 结合并优先抑制突变形式的 EGFR 而非野生型受体的共价嘧啶 EGFR 抑制剂，已鉴定出一类新的第三代 EGFR TKI。我们回顾了第三代 EGFR TKI 奥希替尼（osimertinib）用于治疗EGFR-T790M 的 NSCLC 的快速临床开发和批准。
奥希替尼（osimertinib）已被证明在体外和小鼠模型中对EGFRL858R 或外显子 19 缺失和复合EGFRL858R+T790M 或外显子 19 缺失+T790M 肿瘤具有显着活性，同时对野生型 EGFR 的活性显着降低。基于有希望的临床前数据，启动了 I 期 AURA 试验以评估奥希替尼对局部晚期或转移性EGFR突变 NSCLC 患者的安全性和有效性，这些患者在接受首次或第二代 EGFR TKI。该研究共纳入来自日本、韩国、台湾、法国、西班牙、德国、澳大利亚、英国和美国 33 个地点的 253 名患者
该研究包括两个队列。剂量递增队列包括 31 名患者，剂量扩展队列包括 222 名接受奥希替尼治疗的患者，每天 20 毫克至 240 毫克的五种剂量。奥希替尼显示出有希望的疗效，ORR 为 51%。在评估疾病反应的 239 名患者中，1 名患者表现出完全反应，122 名（51%）有部分反应，78 名（33%）有疾病稳定，34 名（14%）有疾病进展，4 名（2%）可以不予评估。亚洲和非亚洲患者的 ORR 相似（50% 对 54%）。在每个检查的剂量水平下，反应率也相似。基于所有奥希替尼剂量水平的反应率相似且每天 160 毫克和 240 毫克剂量增加毒性的数据，未来研究采用每天 80 毫克的剂量，
奥希替尼（osimertinib）在肿瘤携带EGFRT790M 突变的患者中表现出更好的疗效。在 127 名经申办者中心检测确认为EGFRT790M 并接受疾病反应评估的患者中，ORR 为 61%。在中心测试中未检测到EGFRT790M 突变的患者显示 ORR 仅为 21%。总体而言，中位 PFS 为 8.2 个月。EGFRT790M 突变阳性肿瘤患者的中位 PFS 为 9.6 个月，而没有突变的患者中位 PFS 为 2.8 个月。
奥希替尼（osimertinib）在 I 期 AURA 试验中的耐受性相对较好。在 28 天的评估期间，在每天 20 毫克至 240 毫克的任何剂量水平下均未观察到剂量限制性毒性。在该试验的 253 名患者的联合队列中，最常见的不良事件包括腹泻 (47%)、皮疹 (40%)、恶心 (22%) 和食欲下降 (21%)。腹泻和皮疹随着奥希替尼剂量的增加而增加。然而，总体而言，与其他批准的 EGFR TKI 的历史数据和临床经验相比，奥希替尼与较少的皮肤病学和胃肠道毒性相关。32% 的患者发生了任何 3 级或更高级别的不良事件，尽管只有 13% 的患者经历了被认为与药物相关的 3 级或更高级别的不良事件。22% 的患者出现严重不良事件，6% 的患者经历了被认为与药物相关的严重不良事件。不良事件促使 7% 的患者减量药物，6% 的患者停药。亚洲和非亚洲患者之间不良事件的频率和严重程度相似。
奥希替尼（osimertinib）是一种共价第三代 EGFR TKI，对EGFRT790M 耐药突变和常见的 EGFR 激活突变具有显着活性，在临床给药方案中对野生型EGFR活性低。奥希替尼是一种新型化合物，具有与其他 TKI 不同的结构和药理学，包括其他共价第三代 EGFR TKI。奥希替尼的 I 期和 II 期研究显示 ORR 范围为 57-71%，具有良好的皮肤和胃肠道副作用。几项 III 期试验正在评估奥希替尼作为EGFRT790M 突变 NSCLC 的二线治疗以及任何EGFR激活突变的 NSCLC 的一线治疗。
奥希替尼（osimertinib）是第一个在美国和欧洲获批用于治疗EGFRT790M 突变的 NSCLC 的 EGFR TKI。
EGFRT790M 突变占对第一代和第二代 EGFR TKI 获得性耐药的大部分，是治疗 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌的一个重大障碍。奥希替尼（osimertinib）已在 I 期和 II 期研究中证明了疗效和安全性参数，并成为第一个获批用于治疗EGFRT790 突变的 NSCLC 的 EGFR 抑制剂。患有EGFR激活突变的晚期 NSCLC 患者在一线 EGFR 抑制剂上进展，传统上被提供铂双药化疗作为二线治疗。铂类双药化疗产生约 30% 的适度 ORR，显着低于奥希替尼 I 期和 II 期研究报告的 51-71% ORR。奥希替尼是否真的优于标准铂类双药化疗作为 T790M 获得性耐药患者的二线治疗，目前正在 III 期研究 AURA3 中进行评估。尽管如此，鉴于奥希替尼总体上有利的副作用以及有希望的 I 期和 II 期疗效数据，包括作者在内的大多数肿瘤学提供者可能会支持奥希替尼并将化疗保留为三线治疗。治疗EGFRT790M 阳性 NSCLC 的另一种选择是使用阿法替尼加西妥昔单抗的双重 EGFR 抑制，该计划充满了严重的皮肤不良事件，ORR 仅为 29%。后一种策略可能不再用于由EGFRT790M 介导的对 EGFR TKI 的获得性耐药。
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