奥希替尼(AZD9291)在EGFR外显子20插入的NSCLC中的抗肿瘤活性

　　EGFR 外显子 20 插入 (Ex20Ins) 占非小细胞肺癌 (NSCLC) 中 EGFR 激活突变的 4-10%。EGFR Ex20Ins 肿瘤通常对第 1次和第 2 次无反应一代 EGFR 抑制剂，目前对 EGFR Ex20Ins 的 NSCLC 患者的护理标准是常规的细胞毒性化疗。因此，开发能够更有效地靶向具有 EGFR Ex20Ins 突变的 NSCLC 的 EGFR TKI 代表了该患者亚群的重大进步。奥希替尼（AZD9291）是第三代EGFR TKI，获批用于治疗携带EGFR T790M的晚期NSCLC；然而，奥希替尼在 EGFR Ex20Ins NSCLC 中的活性尚未得到充分评估。使用携带最普遍的 Ex20Ins 突变的 CRISPR-Cas 9 工程细胞系，即 Ex20Ins D770_N771InsSVD (22%) 或 Ex20Ins V769_D770InsASV (17%)，以及一系列源自患者的异种移植物，我们已经表征了奥希替尼和 AZ5104（一种循环代谢物） osimertinib) 对含有 Ex20Ins 的 NSCLC 的活性。在体外并证明了对体内含有最普遍的 Ex20Ins 的 EGFR 突变肿瘤异种移植物的持续肿瘤生长抑制。本文使用一系列患者来源的异种移植模型进一步描述了奥希替尼和 AZ5104 在携带 EGFR Ex20Ins 的 NSCLC 中的抗肿瘤活性。这些数据共同支持奥希替尼在 EGFR Ex20Ins NSCLC 患者中的临床试验。

　　尽管批准的 EGFR TKI 疗法在治疗 EGFR 突变 NSCLC 方面取得了成功，但这些药物的益处仍然主要限于诊断为典型常见 Ex19del 和 L858R 突变亚型的患者。除了 L858R 和 Ex19del，Ex20Ins 突变体占 EGFR 突变的第三大流行组，占该片段的 4-10%。然而，这个 Ex20Ins 子组在很大程度上对当前的 TKI 无效，并且仍然是需要确定新的有效治疗方案的未满足需求的关键领域。为此，我们评估了下一代 EGFR TKI 奥希替尼（AZD9291）及其代谢物 AZ5104 在代表最常见 EGFR 外显子 20 插入的各种临床前模型中的活性。尽管之前的一份报告已经假设奥希替尼在 Ex20Ins 环境中的潜力，这项研究仅限于使用体外Ba/F3 工程细胞模型，因此我们采取了一种更全面的方法来评估奥希替尼在更多临床相关模型中的其他体内研究。

　　Ex20Ins 面临的一个关键挑战是突变景观的多样性要高得多，已识别出 100 多个潜在突变，因此无法分析所有可能的 Ex20Ins 变体。因此，我们的主要策略是将奥希替尼的评估重点放在两种最普遍的 Ex20Ins 形式（D770_N771InsSVD 和V769_D770InsASV）上，它们约占此类患者的 40%。我们的研究结果提供了证据，即 Ex20Ins 突变的两种最流行的变体，SVD (D770_N771InsSVD) 和 Ex20Ins ASV (V769_D770InsASV) ，以类似于经典激活突变的方式组成性活跃。重要的是，我们在此报告了奥希替尼和 AZ5104（奥希替尼的循环代谢物）针对这两种临床上最普遍的 Ex20Ins 突变变体的临床前活性。尽管与 EGFRex20Ins 存在突变异质性，但我们建议可以有效靶向这些普遍突变的 TKI 可能至少为该 EGFR 突变亚群提供显着的临床益处。此外，我们使用工程临床前模型和源自患者的异种移植物 (PDX) 证明了针对各种不太常见的 Ex20Ins 突变的活性，表明靶向多种变体形式的更大潜力。

　　使用体外磷酸化 EGFR 研究，奥希替尼（AZD9291）及其活性代谢物 AZ5104 有效抑制 EGFR 的 Ex20Ins 突变形式，其效力与先前发表的常见激活和 T790M 突变体相当。与野生型 EGFR 相比，奥希替尼被设计为对常见的激活和 T790M 突变体具有选择性活性。尽管 Ex20Ins 突变体在 ATP 结合位点附近缺乏与 T790M 相关的结构差异，与其他 TKI 相比，奥希替尼的突变选择性特征似乎仍然存在于 Ex20Ins 变体中。TKI 的野生型 EGFR 活性被认为是限制针对突变 EGFR 靶标的可实现临床暴露的关键因素，因此可能会影响临床益处。因此值得注意的是，虽然阿法替尼在体外对 Ex20Ins 变体同样显示出高水平的磷酸化 EGFR 效力，但与奥希替尼相比，它也同样显示出更高水平的针对 wt-EGFR 的效力。

　　总之，本文介绍的工作提供了奥希替尼（AZD9291）与该领域其他批准的 TKI 相比的全面的临床前体外和体内评估。与之前的报告一致，我们的数据支持奥希替尼与前一代 TKI 相比具有差异化特征：在一系列 Ex20Ins 变体中具有高体外效力，证据表明 wtEGFR 的选择性边际更一致和更有利，以及在临床相关剂量下，在一系列异种移植物和 PDX 模型中具有卓越的疗效。尽管有必要进行额外的临床前研究，以进一步了解 Ex20Ins 生物学和在这种多样化的突变环境中对奥希替尼等 TKI 的反应，但这些研究在完全预测临床益处方面存在局限性，而且无法完全概括多重复杂性，如 PK差异、代谢物贡献、剂量水平等。因此，我们建议需要进行实证临床研究，以充分评估奥希替尼（AZD9291）在各种 Ex20Ins 突变环境中的效力并告知最佳剂量。

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