脑转移在晚期ALK重排肺癌患者中很常见;这些患者中有 50%-60% 最终会发展为 CNS 疾病。第二代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，例如艾乐替尼，可以有效治疗脑转移，尽管最终会发生颅内和颅外进展。劳拉替尼(lorlatinib )是第三代 ALK TKI，可以在这种情况下重建疾病控制。不幸的是，在接受劳拉替尼治疗期间疾病进展后，除标准化疗和免疫疗法外，全身选择有限。
贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子 (VEGF) 的人源化单克隆抗体，可在中枢神经系统中有效发挥作用。在致癌基因驱动的肺癌中将抗血管生成剂与 TKI 相结合的先例来自EGFR突变 NSCLC 的数据。因此，我们假设加入贝伐珠单抗可能会在对劳拉替尼耐药的患者中重新建立疾病控制，并且我们在劳拉替尼治疗后疾病进展后使用该组合治疗了两名患者。
据了解，我们描述了在劳拉替尼进展后ALK重排肺癌患者中将贝伐珠单抗添加到劳拉替尼的首份报告。这两名患者都患有有症状的中枢神经系统疾病，并且接受过大量的预处理，并且对所有三代 ALK TKI、化疗和放疗都相对难治，几乎没有其他治疗选择。贝伐珠单抗和劳拉替尼的组合导致疾病消退和/或控制持续 5-9 个月，并且明显超过了先前单药劳拉替尼治疗的持续时间。在这两种情况下，联合治疗的耐受性都很好。因为ALK患者-重排肺癌在劳拉替尼治疗进展后没有其他获批的靶向治疗，欢迎探索这种组合在劳拉替尼失败的情况下的前瞻性活性。
在使用劳拉替尼(lorlatinib)治疗之前经历过疾病进展的患者中，劳拉替尼和贝伐珠单抗的组合可能有助于规避靶向和脱靶耐药性。靶向耐药性以ALK激酶结构域突变的形式出现。特别是，系列 ALK TKI 治疗可能导致获得双重或三重复合ALK突变，这些突变可能不适用于任何目前可用的 ALK TKI 单独治疗。此外，连续使用 ALK TKI 可能会导致更高频率的 ALK 独立性或融合外源性耐药。这包括EGFR/MAPK 通路激活和上皮-间质转化的上调，而不是在第一代和第二代 TKI 治疗后发生的继发性ALK突变。
除了对劳拉替尼(lorlatinib )的获得性耐药之外，这种组合也可以考虑用于 lorlatinib 初治患者，无论是在第一代和/或第二代 ALK TKI 进展的背景下，还是在 ALK TKI 初治患者中。此外，劳拉替尼在未接受过 TKI 治疗和接受过 TKI 治疗的ROS1重排肺癌患者中是一种活性药物。CROWN，一项在未经治疗的ALK和ROS1融合患者中比较克唑替尼与劳拉替尼的一线试验正在进行中，初步结果于 2020 年报告。鉴于抗 VEGF 药物在调节肿瘤微环境中的潜在作用，将抗 VEGF 药物添加到第三代 TKI 可能非常适合增强反应和延长生存期。贝伐单抗和奥希替尼联合治疗未接受 EGFR TKI 治疗的 EGFR突变肺癌患者的类似策略已经在研究中;该组合已被证明是安全和有效的。
总之，劳拉替尼(lorlatinib)和贝伐珠单抗的组合在接受过大量预处理的ALK重排肺癌患者中表现出活性并且是安全的，这些患者在联合治疗前使用劳拉替尼单药治疗后进展。
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