为了评估肿瘤的治疗前基因组特征是否影响了对塞尔帕替尼selpercatinib的初始敏感性，我们对 治疗前获得的肿瘤组织(n=44)进行了靶向(n =51)和/或全外显子组测序。预先存在的基因组改变的景观总体上反映了潜在的肿瘤谱系。在RET突变型MTC中，除了其他体细胞突变病例外，还招募了5名种系携带者，但接受治疗的种系患者数量不足以严格评估反应差异。
在携带RET融合的肺癌中，在肿瘤组织中未观察到并发的MAPK激活改变，这与之前的报告一致，表明RET融合与其他促有丝分裂驱动因素相互排斥6。值得注意的是，同时存在TP53突变的患者（n =8，均具有RET融合）的中位PFS较短（HR=3.5，95%CI1.3–9.7，P =0.016）。除了TP53之外，没有其他治疗前共突变模式与对塞尔帕替尼selpercatinib的差异反应相关。对44名患者的治疗前肿瘤进行更广泛的全外显子组测序表明突变特征主要由年龄、APOBEC、MMR病因学以及具有吸烟史的特定RET融合阳性肺癌中的吸烟特征组成，但否则不起眼。肿瘤突变负荷或亚克隆异质性程度与塞尔帕替尼selpercatinib反应的深度或持久性之间没有明显关联。
使用针对129个关键癌症基因的选定外显子的超深度和纠错测序分析，对72例病例中的68例进行了治疗前循环肿瘤来源的游离DNA(cfDNA)测序。血浆分析在95%(18/19)的RET突变病例（5个种系，13个体细胞）和74%(36/49)RET融合阳性病例中检测到符合条件的RET改变。在接受RET治疗的14名患者中有5名未检测到改变（4个融合和1个突变），在检测灵敏度极限（0.1%）下未检测到其他突变，这可能表明缺乏肿瘤衍生DNA脱落解释了这些病例中的不一致。
在其他九个案例（所有融合）中，其他检测到的突变的突变等位基因分数很低（0.1-0.8%等位基因频率，每个患者检测到1-3个突变），这表明循环中肿瘤衍生的cfDNA的负担最小融合检测的灵敏度可能较低解释了观察到的不一致。值得注意的是，根据RECIST测量，在基线血浆中没有证据或肿瘤脱落率低的患者在治疗前表现出较低的疾病负担（P =0.02），并且在塞尔帕替尼selpercatinib治疗中具有更好的无进展生存期（HR=3.7，95%CI1.1–12.4，P =0.013，似然比检验)。在接受cfDNA纵向追踪的患者中（n=23），除一名可评估患者外，所有符合条件的RET改变（融合或突变） 的突变等位基因频率均降低（中位数降低82.5%)。这些数据表明，连续血浆ctDNA测量可用作治疗患者分子靶点参与的替代指标。详情请扫码咨询：
