2007 年，导致基因融合的染色体重排导致组成型活性间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合蛋白的表达被确定为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致癌驱动因素。在 3%–7% 的 NSCLC 患者中检测到 ALK 重排，并且在患有腺癌且从不吸烟或有少量吸烟史的年轻患者中尤其多见。幸运的是，最初开发用于靶向 cMET 的小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼能够重新用于 ALK 重排 (ALK+) NSCLC。尽管对克唑替尼的初始反应显着且持久;然而，绝大多数患者会在几年内产生耐药性。多种分子机制是克唑替尼耐药的基础。
克唑替尼在 ALK+ NSCLC 中显着的临床活性所产生的热情在一定程度上被认识到患者最终会因获得性耐药而在克唑替尼上复发而有所缓和。由于克唑替尼施加的选择压力，可能会出现多种耐药机制。了解不同抵抗机制背后的基本过程对于制定克服这些抵抗机制的策略至关重要。
自 2011 年首次批准克唑替尼以来，已开发出其他几种 ALK 抑制剂。这些抑制剂比克唑替尼更有效，能够克服看门人 L1196M 突变和其他突变，具体取决于特定抑制剂。毫不奇怪，随着这些效力的增加，拷贝数增加并未被描述为对任何这些较新的 ALK 抑制剂产生耐药性的机制。下一代 ALK 抑制剂通常对克唑替尼耐药患者有效，ORR 范围为 48% 至 71%，中位 PFS 范围为 6.9 至 13.4 个月。色瑞替尼和艾乐替尼是两种下一代 ALK 抑制剂，已获得 FDA 批准，可在克唑替尼治疗进展后使用。色瑞替尼也已被 EMA 批准用于相同的适应症。在纳入 163 名克唑替尼预处理患者和 83 名克唑替尼初治患者的国际多中心 I 期 ASCEND-1 试验中，克唑替尼预处理组接受色瑞替尼治疗的患者的 ORR 和中位 PFS 分别为 56% 和 6.9 个月。在艾乐替尼治疗克唑替尼耐药患者的两项 II 期研究(NP28761 和 NP28673)中，ORR 和中位 PFS 分别为 ~50% 和 8-9 个月 。 _ Brigatinib 是另一种下一代 ALK 抑制剂，根据克唑替尼预处理患者的 ORR 为 71% 和中位 PFS 为 13.4 个月，获得了 FDA 的突破性治疗指定。下一代药物似乎在 ALK 抑制剂初治环境中特别有效，ORR 范围为 66.3% 至 100%，中位 PFS 至少为 18 个月。
劳拉替尼是第三代ALK抑制剂，它的出现可以说是解决了一二代ALK抑制剂的耐药问题。此外，不管是治疗未经治疗的ALK阳性患者还是已经吃过一代二代药的患者，劳拉替尼都有奇效，也使此类患者的生存期创造了新高。同时，劳拉替尼仿制药也上市了，价格比二代药还便宜，可以说是克唑替尼耐药后的不二选择。
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