Capmatinib (卡马替尼) 是一种高效的 MET 抑制剂，已在临床前研究中得到验证。但靶向药都有耐药性，对卡马替尼的常见耐药性是通过激活 MET 激酶之外的信号通路而不是通过特定基因的遗传改变而发生的。此外，EGFR 信号的部分或完全参与是一种针对卡马替尼的耐药机制，这表明在 MET 依赖性癌细胞中存在一种更可取的替代信号通路。
先前的临床研究报告了NSCLC 患者的从头MET扩增。根据临床前和临床发现，MET 扩增可能是 MET- TKI的药物靶点。因此，MET-TKI 的临床前和临床试验已针对多种癌症进行了报道。目前正在进行临床试验的卡马替尼是一种选择性很强且有效的 MET 特异性药物，用于治疗MET依赖性癌症。然而，对 MET-TKI 的获得性耐药性的快速发展一直是疗效的关键限制。尽管如此，到目前为止，只有少数 MET-TKI 的耐药机制得到阐明。因此，重要的是通过分子研究确定 MET-TKI 耐药的潜在机制，并建立有效的治疗策略来管理获得性耐药。虽然体内模型很重要，但体外癌细胞系可以提供有价值的模型系统来研究耐药机制。在这里，我们使用这种体外策略来确定卡马替尼在MET扩增的 NSCLC 细胞系中的分子耐药机制。
MET 通过多种机制正向调节 EGFR 信号通路，因此选择性 MET-TKI、capmatinib 在MET扩增的 NSCLC 细胞系中降低 EGFR 磷酸化。EGFR 信号已被报道为 MET 激酶的优选旁路机制，EGFR-TKI 与 MET-TKI 的组合使耐药细胞敏感，如多项研究所述。此外，EGFR共扩增作为对其他 MET 激酶抑制剂的耐药机制的临床证据存在于MET扩增的食管胃癌中。 我们的一种耐药细胞系 (EBC-CR2) 也对联合治疗敏感。有趣的是，与亲本 EBC-1 细胞系相比，卡马替尼以剂量依赖性方式增加了 EBC-CR2 细胞系中 EGFR 的磷酸化。因此，我们假设 MET 和 EGFR 激酶可能通过异二聚体形成和主要细胞信号通路在 MET 和 EGFR 之间自由交替的能力被激活。EGFR 通路主要在存在 MET-TKI 的情况下被激活，而 MET 通路在存在 EGFR-TKI 的情况下由于异二聚体相互作用而被激活。如前所述，与亲代细胞系和其他耐药细胞系相比，EBCCR2 细胞显示出最多的 MET-EGFR 异二聚化。EGFR 异二聚化作为耐药机制已在一些 RTK 抑制剂中被报道，但在 MET - TKI 中没有。这些结果首次表明异二聚体可能是MET-TKI的后天机制。据推测，MET 和 EGFR 之间的物理相互作用可能促进 MET-EGFR 异二聚体或转磷酸化的形成。此外，联合治疗对细胞增殖的有效抑制支持将 MET 和 EGFR 抑制剂联合治疗作为癌症患者 MET-TKI 获得性耐药的潜在治疗策略。
EGFR 磷酸化在亲本 EBC-1 细胞系中被卡马替尼抑制，但在 EBC-CR1 细胞系中不受抑制。该结果表明 EBC-CR1 的 EGFR 信号独立于 MET 信号。EBC-CR1 细胞中的存活信号已从 MET 完全转变为 EGFR，因为使用阿法替尼进行单次治疗可有效抑制下游信号传导和细胞增殖。有趣的是，完全依赖于 EGFR 的 EBC-CR1 细胞通过在连续高浓度卡马替尼中作为 EBCCR3 细胞培养，通过PIK3CA扩增对阿法替尼产生耐药性。PIK3CA的基因改变经常与其他致癌改变同时发生，包括 MET。例如，同时发生的PIK3CA突变和MET外显子 14跳跃突变会导致 MET 的组成型激活，从而导致对 MET-TKI 的原发性耐药。在 EBC-CR3 细胞的情况下，PIK3CA扩增可能是除了 MET-TKI 耐药之外对 EGFR-TKI 获得性耐药的重要机制，这通过 EBC-CR1 细胞与 MET 激酶信号的独立性得到证实。
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