介绍：新型转染重排(RET)特异性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，例如赛尔帕替尼selpercatinib(LOXO-292)，在RET融合或突变阳性的肿瘤中显示出前所未有的疗效，尤其是RET融合阳性NSCLC和RET突变甲状腺髓样癌（技术中心）。然而，尚未描述对这些药物的耐药机制。
方法：对RET融合阳性NSCLC和RET突变阳性MTC患者的循环肿瘤DNA和组织进行了分析，这些患者在对赛尔帕替尼selpercatinib初始反应后出现疾病进展。使用CCDC6-RET融合阳性NSCLC患者来源的异种移植物对获得性耐药进行临床前建模。在基于酶和细胞的测定中评估了抗RET多激酶抑制剂和选择性RETTKI的抑制活性。
结果：在KIF5B-RETNSCLC患者对赛尔帕替尼selpercatinib产生显着初始反应后，循环肿瘤DNA分析显示，在出现临床耐药性之前，RET溶剂前沿出现了RETG810R、G810S和G810C突变。死后活检研究报告了肿瘤内和肿瘤间的异质性，不同疾病亚克隆在多个疾病部位含有G810S、G810R和G810C突变，表明G810残基的趋同进化导致了共同的耐药机制。在第二名患有CCDC6-RET融合阳性NSCLC的患者的肿瘤组织和来自另外患有RET融合阳性NSCLC和RET的患者的血浆中发现了RETG810的获得性突变-突变型MTC在正在进行的赛尔帕替尼selpercatinib1期和2期试验中取得进展。临床前研究报告称，在CCDC6-RET患者来源的异种移植物（来自非小细胞肺癌患者）模型中存在对赛尔帕替尼selpercatinib获得性耐药的RETG810R突变。结构模型预测这些突变在空间上阻碍了赛尔帕替尼selpercatinib的结合，并且体外试验证实了抗RET多激酶抑制剂和选择性RETTKI的活性丧失。
结论：RETG810溶剂前沿突变代表了第一个描述的对赛尔帕替尼selpercatinib选择性RET抑制耐药的复发机制。开发这些突变的强效抑制剂并保持抗RET看门人突变的活性可能是靶向选择性RET抑制剂耐药性的有效策略。详情请扫码咨询：
